王榮福

核素示蹤靶向腫瘤新生血管分子探針的研究進(jìn)展

王榮福

腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，它的早期診斷和早期治療可以明顯延長患者的生存時間和提高患者的生活質(zhì)量。目前，腫瘤靶向診斷和靶向治療成為研究熱點。靶向腫瘤新生血管的多肽精氨酸-精氨酸-亮氨酸（RRL）序列能夠特異性靶向結(jié)合于腫瘤來源內(nèi)皮細(xì)胞，國內(nèi)學(xué)者證實了131I-RRL對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，以及99Tcm-RRL在不同腫瘤模型中的SPECT顯像效果。國外學(xué)者已經(jīng)將靶向腫瘤新生血管的小分子多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸用于臨床前期階段。

腫瘤新生血管；異質(zhì)性；早期診斷；個性化治療；精氨酸-精氨酸-亮氨酸

近半個世紀(jì)以來，國內(nèi)外學(xué)者對腫瘤研究給予了極大的關(guān)注，并對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)行了深入研究并取得了重要進(jìn)展[1-2]。盡管如此，在全世界范圍內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率及病死率仍然呈上升趨勢，極大地危害著人類的生命健康。人類面臨防治惡性腫瘤的巨大挑戰(zhàn)。

雖然研究人員在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域?qū)Π┳儥C(jī)制的研究不斷深入并取得了巨大成果[3-4]，然而在臨床工作中惡性腫瘤的診斷及治療進(jìn)展卻十分緩慢。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)病變時已屬中晚期，分子影像學(xué)的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了傳統(tǒng)診斷的局限性，一定程度上滿足醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求。其在形態(tài)解剖的基礎(chǔ)上，更多地反映組織細(xì)胞的生物學(xué)信息，如增殖、代謝、新生血管形成、基因表達(dá)等[5-6]。其中，核醫(yī)學(xué)核素示蹤分子功能顯像采用的分子探針或示蹤劑通過不同機(jī)制與腫瘤組織靶向結(jié)合，實現(xiàn)了分子水平上的真正生物活體顯像，并且在疑難病例的診治方面正逐漸發(fā)揮更大作用[7-8]。

1 核素示蹤技術(shù)在腫瘤診治中的應(yīng)用

惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)及早期治療是更好地治愈腫瘤和降低病死率的最有效辦法。尋求新的診斷技術(shù)以及有效的治療方法，實現(xiàn)早期診斷及腫瘤個體化、靶向治療，以降低患者的病死率。核醫(yī)學(xué)檢查作為臨床應(yīng)用最為成熟的分子功能顯像方法，能夠探測病變組織結(jié)構(gòu)改變之前功能信息的變化，探測早期腫瘤。腫瘤組織表面很多特異性蛋白質(zhì)以及腫瘤組織特異性表達(dá)的基因都可作為靶標(biāo)[9]，這些潛在靶點將有望改變目前臨床常規(guī)診治中、晚期腫瘤為主的被動局面，使腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)及早期治療成為可能[10]。

目前，無論是腫瘤診斷還是治療，對腫瘤多點靶向識別十分關(guān)鍵。腫瘤的產(chǎn)生是一個多種因素多個基因參與，經(jīng)過多個階段累積變化的復(fù)雜生物現(xiàn)象[11]。放射性核素示蹤技術(shù)不僅能靶向定位于腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)蛋白，還可在細(xì)胞水平上觀察到腫瘤基因表達(dá)量，近年來新型的分子探針或示蹤劑靶點更是由存在異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞向相對穩(wěn)定的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。隨著放射性核素標(biāo)記的特異性分子探針或示蹤劑的不斷研制成功和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的開拓應(yīng)用，其為多靶點、多方位綜合診治腫瘤提供了客觀、科學(xué)依據(jù)，大大加速了個性化治療的進(jìn)程[7，12]。當(dāng)前，臨床腫瘤學(xué)正處于重大變革時期，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)、診治規(guī)范化、多學(xué)科綜合治療及個體化治療成為醫(yī)學(xué)科研工作者努力的方向[13]。近年來，具有代表性的頂尖分子影像技術(shù)PET/CT融合顯像較常規(guī)影像學(xué)檢查方法具有明顯的優(yōu)勢[14－15]，其主要探測腫瘤病變組織的功能及代謝的生物學(xué)行為變化，能夠先于解剖形態(tài)學(xué)改變發(fā)現(xiàn)其異常信息，且對無癥狀腫瘤患者的篩查具有重要的臨床價值，有助于亞臨床腫瘤的早期診斷[16]。

腫瘤合理治療的前提是制定合理的治療方案，這就要求腫瘤的定性、分期及分型最大程度地接近或符合實際情況。臨床上依賴觸診估計體表淋巴結(jié)受累情況，靠CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查方法評價體內(nèi)深部淋巴結(jié)受累情況，其診斷效果欠佳，誤診率較高。而PET/CT檢查能夠反映病變的生物學(xué)行為特征，顯示腫物的良惡性，確定淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甚至根據(jù)影像學(xué)特征判斷腫瘤的病理分型。國內(nèi)外經(jīng)驗顯示，通過PET/CT檢查改變了30%～40%腫瘤患者的臨床分期及治療決策[17]。除此之外，PET/CT分子影像在評價腫瘤療效和預(yù)后方面具有獨特的優(yōu)勢，不同于常規(guī)檢查對腫瘤形態(tài)學(xué)的關(guān)注，PET/CT通過腫瘤組織代謝異常的程度評估腫瘤患者的預(yù)后狀況，尤其是對經(jīng)過數(shù)次化療后淋巴瘤患者的療效評價、治療方案選擇及是否進(jìn)行骨髓移植治療的決策等方面，PET/CT的臨床價值已得到認(rèn)可[18－19]。

2 新生腫瘤血管分子探針的研發(fā)

近年來隨著腫瘤學(xué)研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到腫瘤血管生成在維持腫瘤組織生長、增加其侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力中發(fā)揮的重要作用。但是目前影像學(xué)技術(shù)只能做到把腫瘤組織作為一個整體，探測到有限的功能學(xué)及解剖學(xué)信息，在臨床工作中還不能明確區(qū)分腫瘤不同生長階段其新生血管的差異及監(jiān)測抗血管治療效果。腫瘤新生血管顯像技術(shù)及分子探針是研究的熱點。核醫(yī)學(xué)示蹤腫瘤新生血管的可行性取決于靶向于特定生物分子及生物學(xué)過程的分子探針的研發(fā)，因此，分子核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新型探針的研發(fā)成果的臨床轉(zhuǎn)化迫在眉睫[20]。

目前，研究較多的是應(yīng)用不同示蹤劑標(biāo)記的靶向于在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上具有優(yōu)勢表達(dá)的黏附分子整合素αvβ3受體的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-arginine-leucine，RGD），其修飾結(jié)構(gòu)示蹤腫瘤新生血管。但是其存在的問題是動物肝、腎組織攝取相對比較高[21]，其次是整合素αvβ3受體雖然特定表達(dá)于腫瘤新生血管內(nèi)皮系統(tǒng)，但并非是腫瘤新生血管形成生物學(xué)過程中作用最重要、表達(dá)數(shù)量最多的分子。2000年，Brown等[22]應(yīng)用FliTrx大腸桿菌肽展示文庫篩選得到與腫瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物結(jié)合的多肽序列，其化學(xué)共性表現(xiàn)為均含有正電荷-正電荷-中性疏水性氨基酸的重復(fù)序列，最后分析得到5個與腫瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合的肽序列。在體外結(jié)合實驗中，精氨酸-精氨酸-亮氨酸（Arg-Arg-Leu，RRL）序列與腫瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的量最多，特異性最強(qiáng)。Weller等[23]將分子微泡（molecular bubble，MB）與RRL多肽連接，進(jìn)行腫瘤新生血管超聲分子成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管來源的內(nèi)皮細(xì)胞中MB-RRL的結(jié)合量是對照組心肌細(xì)胞的3倍多，表明MB-RRL能夠優(yōu)先結(jié)合于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞。該研究認(rèn)為，靶向MB-RRL能夠顯示腫瘤新生血管并有進(jìn)一步潛在靶向治療腫瘤的可能性。

筆者所在研究團(tuán)隊開展了腫瘤新生血管分子探針的研發(fā)工作[24－26]。Yu等[25]在九肽RRL的氨基末端添加酪氨酸使其能夠被放射性核素碘標(biāo)記，標(biāo)記率達(dá)到65%，標(biāo)記后理化性質(zhì)及體內(nèi)生物分布研究顯示，131I-RRL在體內(nèi)外理化性質(zhì)穩(wěn)定，注射顯像劑24 h后，腫瘤組織內(nèi)放射性濃聚明顯高于對照組。并在前列腺癌動物模型SPECT顯像中取得肯定的腫瘤新生血管顯像結(jié)果。Lu等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RRL化合物本身對血管內(nèi)皮細(xì)胞、正常對照細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞幾乎沒有毒性，而131I-RRL隨著放射性劑量的增加，對細(xì)胞的毒性也呈劑量依賴性的增加。131I-RRL在包括黑色素瘤、肝癌、血管肉瘤等多種腫瘤模型動物中均有肯定的顯像效果，腫瘤病灶部位可見明顯異常放射性濃聚。由此顯示，131I-RRL是具有潛在應(yīng)用前景的腫瘤分子特異性探針[27-31]。但由于131I具有放射損傷物理特性且半衰期較長，限制了其廣泛應(yīng)用。為此，本研究團(tuán)隊采用核物理性能更優(yōu)的99Tcm標(biāo)記小分子多肽RRL，獲得物理性質(zhì)更為優(yōu)良的腫瘤新生血管小分子多肽探針，并進(jìn)一步深入研究了99Tcm-RRL的生物學(xué)性能，探討其應(yīng)用于臨床腫瘤分子顯像的可行性，研究結(jié)果表明，99Tcm-RRL在荷瘤小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布及顯像效果令人滿意，注射顯像劑6 h后，99Tcm-RRL在荷瘤裸鼠肝癌組織內(nèi)的分布達(dá)到（3.26± 0.98）%ID/g，成功地通過了動物模型系列實驗研究，成為具有靶向診斷性的新型分子探針[32]，為其在腫瘤新生血管診斷上提供了一種新技術(shù)。

盡管RRL在腫瘤新生血管顯像中的價值通過不同影像學(xué)技術(shù)均被證實，但是RRL與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中特定標(biāo)志分子的作用機(jī)制還未被闡述。而明確的作用機(jī)制及進(jìn)入體內(nèi)之后的生物學(xué)過程是腫瘤分子探針研發(fā)中不可缺少的內(nèi)容，也是目前RRL小分子肽示蹤腫瘤新生血管研究的“瓶頸”。本團(tuán)隊研究探索了RRL與腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞可能的結(jié)合位點，在眾多的候選腫瘤血管標(biāo)記分子中鎖定血管內(nèi)皮生長因子受體亞型2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR 2）作為可能的結(jié)合位點，但是后續(xù)的細(xì)胞結(jié)合試驗并沒有完全肯定我們的實驗假設(shè)。RRL與VEGFR 2的結(jié)合力沒有達(dá)到實驗的預(yù)期值。本團(tuán)隊仍然繼續(xù)RRL顯像腫瘤新生血管機(jī)制研究，在下一步的工作中，重點研究RRL與基質(zhì)金屬蛋白酶之間的相互作用關(guān)系。

此外，小分子多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）在分子顯像及治療中具有潛在價值[33]。當(dāng)外源性RGD肽進(jìn)入人體時可與腫瘤細(xì)胞表面整合素結(jié)合，作為體內(nèi)RGD肽類物質(zhì)的競爭性抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附與遷移、抑制腫瘤血管形成并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其具有的靶向性對腫瘤顯像及腫瘤治療有巨大的應(yīng)用價值[34-35]。張麗等[36]研究表明，131I標(biāo)記的含RGD的小分子環(huán)形肽（cycle Arg-Gly-Asp，cRGD）在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布與顯像效果明顯。并且小分子環(huán)形肽c（CRGDYC）可被腫瘤組織特異性攝取并有較高的攝取率和較長的滯留時間，可應(yīng)用于腫瘤血管生成顯像與腫瘤治療，131I-cRGD有望成為一種新型的腫瘤診治藥物[37]。

3 國內(nèi)外腫瘤診治研究的熱點和難點

隨著人們對腫瘤異質(zhì)性、多階段、多因素、多基因的認(rèn)識和理解，腫瘤診療逐步進(jìn)入個體化時代。個性化醫(yī)療已成為惡性腫瘤臨床治療的發(fā)展方向和最有效的手段，2009年第45屆美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會的主題就確定為“使癌癥醫(yī)療個性化（personalizaing cancer care）”。個性化醫(yī)療通過對個體攜帶信息進(jìn)行檢測，制定針對性的預(yù)防及治療策略，指導(dǎo)臨床每個個體的治療處方，使患者獲得最佳治療效果，并盡可能避免藥物的不良反應(yīng)[38]。進(jìn)行個性化醫(yī)療的前提是腫瘤分子靶標(biāo)檢測技術(shù)的發(fā)展及完善，以保證檢測方法的先進(jìn)性和結(jié)果的準(zhǔn)確性。目前，個性化醫(yī)療處于基礎(chǔ)研究和臨床前期試運行期，主要包括兩種類型，一是分子的靶向治療；二是臨床治療藥物與相應(yīng)分子標(biāo)志的篩選與評價。目前，乳腺癌人類表皮生長因子受體2（human epidermal-growth-factor receptor 2，HER 2）蛋白過表達(dá)或基因擴(kuò)增的檢測、肺癌EGFR基因突變、胃腸間質(zhì)瘤c-ikt基因突變的檢測等己成為國內(nèi)外腫瘤診斷后的臨床用藥指標(biāo)和預(yù)后評價依據(jù)。如，受體酪氨酸激酶抑制劑Tivantinib[39]作為met激酶抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合用于克服met變異所引起的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的臨床研究正在進(jìn)行中，患者入院后檢測分子表達(dá)情況，醫(yī)師根據(jù)分子表達(dá)情況進(jìn)行相應(yīng)的治療和后續(xù)檢測，使每位患者接受個性化治療，減少無效治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是近年來國際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域中出現(xiàn)的新概念，大力發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是健康科學(xué)發(fā)展的必然趨勢。它打破了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)之間的屏障，縮短了從實驗室到病床的時間及過程，可促進(jìn)人類醫(yī)療水平的大大提高[40]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心是在于將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)科研成果快速且有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物[41-42]。長期以來，國內(nèi)外學(xué)者對惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究不斷深入并取得了巨大的成績，然而這些基礎(chǔ)研究成果并未實時有效地用于臨床，惡性腫瘤的臨床診治工作多年來并未取得很大進(jìn)展，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是對科研工作人員時間和精力的巨大浪費，更不能給惡性腫瘤患者帶來實質(zhì)性的幫助，因此，腫瘤基礎(chǔ)科研工作的臨床轉(zhuǎn)化勢在必行。本研究團(tuán)隊在小分子多肽RRL方面的系列研究已經(jīng)做了大量的臨床前期工作，從131I標(biāo)記RRL、藥代動力學(xué)分析到99Tcm-RRL的原位及轉(zhuǎn)移瘤顯像均為新型多肽RRL的臨床轉(zhuǎn)化打下了良好基礎(chǔ)[21，29-30-32，43-45]。此外，已經(jīng)有多位學(xué)者將靶向于腫瘤新生血管高表達(dá)的整合素αvβ3的小分子多肽RGD用于臨床前及臨床研究階段。Zhu等[46]入選了51例肺癌患者，多中心研究發(fā)現(xiàn)，注射99Tcm-3PRGD2（雙鏈多聚體RGD序列）1 h后進(jìn)行SPECT顯像，結(jié)果表明，99Tcm-3PRGD2雙鏈多聚體RGD序列診斷肺癌新生血管的靈敏度高，有很大的臨床應(yīng)用潛力及價值。在此研究基礎(chǔ)上，Shi等[47]將177Lu-3PRGD2用于腫瘤的靶向放射性核素治療，發(fā)現(xiàn)與血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合治療能明顯提高對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抑制效果。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的提出使腫瘤患者真正的從基礎(chǔ)科研工作中獲益，基礎(chǔ)研究人員也能以臨床需求為導(dǎo)向明確研究方向。

4 小結(jié)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程均十分復(fù)雜，隨著患者年齡的不同、腫瘤類型的不同甚至同類腫瘤的不同分期均發(fā)生著變化。然而腫瘤的所有發(fā)生發(fā)展過程均離不開新生血管的參與，深入了解腫瘤血管生成的各種相關(guān)分子機(jī)制，不僅有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤新的作用靶點，而且有利于指導(dǎo)臨床用藥，提高藥物療效。盡管如此，抗血管生成療法仍需要個體化治療，并且今后腫瘤新生血管生成研究將出現(xiàn)多學(xué)科交叉合作，如分子影像學(xué)技術(shù)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用等，另一個熱點則是結(jié)合抗癌藥物的作用機(jī)制和臨床效果，將多種血管生成藥物與化療藥物組合，使兩種藥物的治療特性和靶向特性優(yōu)勢互補(bǔ)，提高治療效果，減少用藥量。希望在不久的將來，國內(nèi)外學(xué)者能夠發(fā)現(xiàn)更多更優(yōu)的新生血管標(biāo)志分子，不僅能夠用于靶向診療，而且可用于腫瘤的早期診斷、指導(dǎo)臨床用藥量、監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)并評價其療效。

［1］Liu H,Bao D,Xia X,et al.An unconventional role of BMP-Smad1 signaling in DNA damage response：a mechanism for tumor suppression[J].J Cell Biochem,2014,115（3）：450-456.

［2］徐小雯,傅傳剛.抗血管生成藥物改善腫瘤血供及含氧量的機(jī)制探討和應(yīng)用展望[J].中華胃腸外科雜志,2014,17（11）：1148-1150.

［3］Wong MM,Guo C,Zhang J.Nuclear receptor corepressor complexes in cancer：mechanism,function and regulation[J].Am J Clin Exp Urol,2014,2（3）：169-187.

［4］Rubin MA.Insights into the mechanism of organ-specific cancer metastasis[J].Cancer Discov,2014,4（11）：1262-1264.

［5］Lee J,Lee TS,Ryu J,et al.RGD peptide-conjugated multimodal NaGdF4：Yb3+/Er3+nanophosphors for upconversion luminescence, Mr,and PET imaging of tumor angiogenesis[J].J Nucl Med,2013, 54（1）：96-103.

［6］Kang L,Wang RF,Yan P,et al.Noninvasive visualization of RNA delivery with99mTc-radiolabeled small-interference RNA in tumor xenografts[J].J Nucl Med,2010,51（6）：978-986.

［7］王榮福.分子核醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志, 2008,19（8）：585-590.

［8］王榮福.核醫(yī)學(xué)[M].3版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2013.

［9］Liu M,Wang RF,Zhang CL,et al.Noninvasive imaging of human telomerase reverse transcriptase（hTERT）messenger RNA with99mTc-radiolabeled antisense probes in malignant tumors[J].J Nucl Med,2007,48（12）：2028-2036.

［10］王榮福.腫瘤分子功能顯像診斷與靶向治療[J].腫瘤學(xué)雜志, 2010,16（6）：421-422.

［11］Roessler S,Budhu A,Wang XW.Deciphering cancer heterogeneity：the biological space[J].Front cell dev biol,2014,2：12.

［12］王榮福.核素示蹤技術(shù)在疾病診治中的應(yīng)用[J].腫瘤學(xué)雜志, 2013,19（12）：911-913.

［13］Yu Y,He J.Molecular classification of non-small-cell lung cancer：diagnosis,individualized treatment,and prognosis[J].Front Med, 2013,7（2）：157-171.

［14］王榮福.PET/CT—分子影像學(xué)新技術(shù)應(yīng)用[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2011.

［15］王榮福.PET/CT新技術(shù)應(yīng)用[J].CT理論與應(yīng)用研究,2009,18（4）：9-14.

［16］Price P,Jones T.Can positron emission tomography（PET）be used to detect subclinical response to cancer therapy?The EC PET Oncology Concerted Action and the EORTC PET Study Group[J]. Eur J Cancer,1995,31A（12）：1924-1927.

［17］王榮福.PET/CT腫瘤診斷學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2008.

［18］王金娥,陳剛.18F-FDG PET/CT對淋巴瘤化療療效的評估[J].腫瘤學(xué),2014,20（11）：898-904.

［19］王榮福.核醫(yī)學(xué)分子功能成像和靶向治療在淋巴瘤中臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2009,15（9）：861－865.

［20］Sulakhe D,Balasubramanian S,Xie B,et al.High-throughput translational medicine：challenges and solution[J].Adv Exp Med Biol,2014,799（1）：39－67.

［21］Lu X,Wang RF.A concise review of current radiopharmaceuticals in tumor angiogenesis imaging[J].Curr Pharm Des,2012,18（8）：1032－1040.

［22］Brown CK,Modzelewski RA,Johnson CS,et al.A novel approach for the identification of unique tumor vasculature binding peptides using an E.coli Peptide Display Library[J].Ann Surg Oncol,2000, 7（10）：743－749.

［23］Weller GE,Wong MK,Modzelewski RA,et al.Ultrasonic imaging of tumor angiogenesis using contrast microbubbles targeted via the tumor-binding peptide arginine-arginine-leucine[J].Cancer Res, 2005,65（2）：533－539.

［24］劉紅潔,王榮福,張春麗,等.131Ⅰ標(biāo)記RGD環(huán)肽在荷瘤小鼠體內(nèi)分布與顯像研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2008,24（1）：131－133.

［25］Yu MM,Wang RF,Yan P,et al.Design,synthesis and iodination of an Arg-Arg-Leu peptide for potential use as an imaging agent for human prostate carcinoma[J].J Labelled Comp Radiopharm,2008, 51（11/12）：374－378.

［26］王榮福,于明明,閆平,等.碘標(biāo)記腫瘤血管靶向多肽研究[J].同位素雜志,2009,22（2）：96－100.

［27］Lu X,Yan P,Wang RF,et al.The further study on radioiodinated peptide Arg-Arg-Leu targeted to neovascularization as well as tumor cells in molecular tumor imaging[J/OL].J Radioanal Nucl Chemistry,2011,290（3）：623－630[2014－12－20].http://link.springer.com/article/10.1007%2FS10967－011－1342－1.

［28］于明明,王榮福,張春麗,等.131I標(biāo)記精氨酸-精氨酸-亮氨酸多肽在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布與顯像[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2009, 25（1）：10－14.

［29］Yu M,Zhou H,Liu X,et al.Study on biodistribution and imaging of radioiodinated arginine-arginine-leucine peptide in nude mice bearing human prostate carcinoma[J].Ann Nucl Med,2010,24（1）：13－19.

［30］Lu X,Yan P,Wang RF,et al.Use of radioiodinated peptide Arg-Arg-Leu targeted to neovasculari-zation as well as tumor cells in molecular tumor imaging[J].Chin J Cancer Res,2012,24（1）：52－59.

［31］Zhao Q,Yan P,Yin L,et al.Validation study of131I-RRL：assessment of biodistribution,SPECT imaging and radiation dosimetry in mice[J].Mol Med Rep,2013,7（4）：1355－1360.

［32］Zhao Q,Yan P,Wang RF,et al.A novel 99mTc-labeled molecular probe for tumor angiogenesis imaging in hepatoma xenografts model：a pilot study[J/OL].PLoS One,2013,8（4）：e61043[2014－12－20].http：//journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0061043.

［33］崔永剛,張春麗,王榮福,等.131I標(biāo)記cRGD環(huán)肽對荷黑色素瘤小鼠靶向治療作用[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2009,29（2）：92－95.

［34］張春麗,王榮福,張麗,等.靶向整合素αvβ3受體的二硫鍵成環(huán)的RGD肽的設(shè)計、131I標(biāo)記及在荷瘤鼠中的生物分布與顯像[J].腫瘤學(xué)雜志,2010,16（4）：276－280.

［35］劉紅潔,王榮福,張春麗.RGD肽在腫瘤顯像和治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2008,14（8）：620－622.

［36］張麗,張春麗,王榮福,等.RGD多肽類藥物設(shè)計、活性測定及99Tcm-cRGD二聚體的制備[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2011,33（2）：106－113.

［37］張春麗,王榮福,張麗,等.靶向整合素αvβ3受體的新型RGD肽二聚體的～131I標(biāo)記與生物活性的初步評價[J].北京大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2011,43（2）：295－300.

［38］李玲,張春麗,王榮福.整合素αvβ3非肽類小分子拮抗劑的設(shè)計及其在腫瘤顯像中的研究進(jìn)展[J].同位素,2010,23（4）：247－252.

［39］Shastry BS.Phamacogenetics and the concept of individualized medicine[J].Phamacogenomics J,2006,6（1）：16－21.

［40］Mcdermott U,Pusapati R V,Christensen J G,et al.Acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to Met kinase inhibition is mediated by a Switch to epidermal growth factor receptor dependency[J].Cancer Res,2010,70（4）：1625－1634.

［41］鐘南山.中國臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實踐之路[J].中國實用內(nèi)科雜志,2012,32（7）：481－483.

［42］崔志文,夏燁,孫小娟,等.國內(nèi)外轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程與展望[J].生命科學(xué),2012,24（4）：316－320.

［43］付小兵.中國的再生醫(yī)學(xué)研究：需求與轉(zhuǎn)化應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2012,37（3）：169－171.

［44］王榮福.核醫(yī)學(xué)分子靶向診斷與治療[J].腫瘤學(xué)雜志,2014,20（11）：871－874.

［45］Yao N,Chen XQ,Wang RF.Application progress of nano-material in molecule functional imaging with radionuclide tracing technique and targeted treatment[J].J Mol Biol Techniques,2014,1（1）：1－5.

［46］Zhu ZH,Miao WB,Li QW,et al.99mTc-3PRGD2 for integrin receptor imaging of lung cancer：a multicenter study[J].J Nucl Med, 2012,53（5）：716－722.

［47］Shi J,Fan D,Dong C,et al.Anti-tumor effect of integrin targeted177Lu-3PRGD2 and combined therapy with Endostar[J].Theranostics,2014,4（3）：256－266.

Progress and prospect of molecular probes of radionuclide tracing targeted tumor angiogenesis

Wang Rongfu.Department of Nuclear Medicine,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China Corresponding author：Wang Rongfu,Email：rongfu_wang@163.com

Tumor is hazard to human health and lives.Early diagnosis and treatment of tumor can obviously prolong patient survival time and improve the quality of life.At present,targeting diagnosis and therapy catch attention of researchers from all over the world.Peptide arginine-arginine-leucine（RRL）sequence is specific targeted to tumor-derived endothelial cell.Our team confirmed that the131I-RRL had the effect of killing tumor cells,and99Tcm-RRL could image tumors in different tumor models.Foreign scholars have already put the small molecules arginine-arginine-leucine targeting tumor angiogenesis in the preclinical stage.

Tumor angiogenesis;Heterogeneity;Early diagnosis;Personalized treatment;Arginine-arginine-leucine

2014－12－23）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.011

國家自然科學(xué)基金（81071183）；國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項（2011YQ03011409）；十二五國家支撐項目基金（2014BAA03B03）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

王榮福（Email：rongfu_wang@163.com）