基于自然藥學(xué)觀藥物體系的中藥藥物創(chuàng)新相關(guān)性思考

石任兵 王永炎 呂松濤

中藥藥物創(chuàng)新的根本目的為基于自然藥物界，結(jié)合中醫(yī)藥理論，創(chuàng)造出中藥理想藥物，即親緣效應(yīng)相得益彰并達到極致的藥物。然而橫亙其質(zhì)量躍遷的瓶頸癥結(jié)為:自然藥物物質(zhì)不清楚再加之生物多樣性導(dǎo)致中藥藥物制備、質(zhì)量控制與屬性特性評價仍處于黑箱迷茫模糊狀態(tài)。而破解自然難題的秘訣乃是道法自然，只有基于真正認識中藥藥物本質(zhì)，理智地進行頂層設(shè)計與有的而為，才能化自然藥原的不確定性為理想藥物的精準性。

基于自然藥學(xué)觀進行相關(guān)性思考［1］，筆者感悟到在自然界中自然藥物界及其理想藥物體系的存在，認識到自然藥物界的藥物以藥物元素形式存在，即實體藥物元素，其中蘊藏著化學(xué)藥物元素。由藥物元素進行有機組合(整合)而形成有關(guān)藥物體系藥物去應(yīng)答生命體系狀態(tài)(失衡)信息，以發(fā)揮藥物治療疾病的作用。因此，基于自然藥學(xué)觀藥物體系的思維，結(jié)合中醫(yī)藥理論與科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)積淀對中藥藥物本質(zhì)進行相關(guān)性思考，將提高對中藥藥物本質(zhì)及其有效物質(zhì)基礎(chǔ)的認識水平，可從根本上解決中藥理想藥物創(chuàng)制問題。

近些年來，筆者團隊以中藥及其復(fù)方藥物為載體潛心進行了有關(guān)探究，通過分析、領(lǐng)悟、發(fā)現(xiàn)了中藥藥物體系及其自然整合規(guī)律，即自然藥物界存在藥物元素自然整合密碼—親緣關(guān)聯(lián)性規(guī)律，蘊藏著有關(guān)親緣藥物學(xué)架構(gòu)，基于藥物體系構(gòu)架中藥藥物本質(zhì)認識論，啟迪對中藥藥物本質(zhì)及其有效物質(zhì)基礎(chǔ)內(nèi)涵的真正認識，并與中藥理想藥物創(chuàng)新研究頂層設(shè)計有機融合，繼而，建立了系列有關(guān)藥物創(chuàng)新模式:基于藥物動力學(xué)藥物整合關(guān)聯(lián)分析模式，基于藥物動力學(xué)藥物體系特性表征模式，基于藥物體系藥物動力學(xué)關(guān)聯(lián)分析模式，基于藥物體系藥物制備關(guān)聯(lián)考量模式，基于藥物體系藥物質(zhì)量關(guān)聯(lián)表征模式，基于藥物體系藥物元素預(yù)知與發(fā)現(xiàn)模式，基于藥物體系理想藥物設(shè)計模式等，并應(yīng)用于中藥理想藥物研究之中，取得了所預(yù)期與期待的中藥理想藥物研究成果［2-36］。本文主要報道基于藥物體系關(guān)聯(lián)中藥藥物創(chuàng)新構(gòu)思與頂層設(shè)計融合，以指導(dǎo)構(gòu)架系列有關(guān)研究。

1 藥物體系導(dǎo)向中藥藥物動力學(xué)關(guān)聯(lián)分析

藥物的屬性與特性為其靈魂所在，是其充分發(fā)揮作用的根本。由于中藥基于自然藥原，其本質(zhì)認識的模糊性，導(dǎo)致其藥物的屬性與特性仍處于不確定性。即在其藥物動力學(xué)研究方面尚處于局部的還原論認識階段，大多關(guān)注指標性成分的藥代動力學(xué)及其代謝途徑的闡明，或體內(nèi)藥物化學(xué)成分的分析等，然缺乏對藥物成分的整體性及其整合效應(yīng)表征方面的系統(tǒng)關(guān)注與關(guān)聯(lián)考量分析，難以真正認識中藥藥物的屬性與特性。

基于自然藥學(xué)觀可知，藥物體系為藥物應(yīng)答生命體系狀態(tài)(失衡)信息，而關(guān)聯(lián)其藥物物質(zhì)有機整合效應(yīng)的特定狀態(tài)。藥物體系具有三大特性表征，即自然性、協(xié)同性、親和性?；谒幬矬w系思維，筆者在進行中藥藥物動力學(xué)研究中具有針對性的設(shè)計藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics，PK)、藥效動力學(xué)(pharmacodynamics，PD)、藥物成分相互作用(drugs interaction，DI)表征及其關(guān)聯(lián)分析模式(PKPD-DI，以解決中藥藥物動力學(xué)缺乏整合效應(yīng)特性表征的問題。即對藥物物質(zhì)不僅觀察指標性成分或辨識化學(xué)成分結(jié)構(gòu)，而且應(yīng)關(guān)注其特性有效成分及其有關(guān)類型總成分在體內(nèi)關(guān)聯(lián)類藥成分(原型與代謝產(chǎn)物)的動態(tài)表征，更應(yīng)重視藥物動力學(xué)整合效應(yīng)關(guān)聯(lián)分析，即PK-PD-DI 關(guān)聯(lián)分析，比較機體在正常狀態(tài)與病理/證狀態(tài)下藥物體系特性表征，從而分析得出藥物體系的架構(gòu)與關(guān)聯(lián)的有效物質(zhì)基礎(chǔ)及其藥物屬性與特性［19-24］。

例如，筆者團隊在對中醫(yī)經(jīng)典方開心散藥物研究中，基于藥物體系導(dǎo)向構(gòu)架藥物動力學(xué)-整合效應(yīng)關(guān)聯(lián)分析研究模式，并進行了有關(guān)系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了開心散抗癡呆、抗抑郁、抗焦慮、抗失眠藥物屬性與特性及其相關(guān)藥物體系主要架構(gòu)［22］。在對基于轉(zhuǎn)化的女貞子紅景天苷制備物藥物研究中，發(fā)現(xiàn)其苷-苷元(原型抑或代謝)為相關(guān)抗偏頭痛顯著效應(yīng)的藥物體系主要架構(gòu)及其藥物屬性與特性［24］。

2 藥物體系導(dǎo)向中藥藥物制備關(guān)聯(lián)考量

藥物制備是實現(xiàn)藥物質(zhì)量設(shè)計預(yù)期的根本保障。由于對自然藥原有效物質(zhì)基礎(chǔ)認識的模糊性，使得中藥藥物制備仍處于質(zhì)量的不確定性。即一方面以原粉或粗提物形式作為藥物制備物，雖然藥物成分被保留，但由于含量低，難以充分發(fā)揮其顯著藥物效應(yīng);而另一方面片面追求化學(xué)高純度的制備物，雖然化學(xué)成分含量提高，但由于有效物質(zhì)基礎(chǔ)的丟失，仍難以充分發(fā)揮其理想藥物整合效應(yīng)。

基于藥物體系思維，筆者在進行中藥藥物制備中具有針對性的設(shè)計制備工藝與制備物優(yōu)質(zhì)藥物形式評價模式，以解決中藥藥物制備目標物不確定性問題。即以藥物體系關(guān)聯(lián)的有效物質(zhì)基礎(chǔ)為目標，對藥物物質(zhì)制備量與含量進行縱-橫綜合考慮，不僅僅只考量特性有效指標性成分制備量，還需關(guān)注有關(guān)類型總成分制備量，更應(yīng)關(guān)注相對制備量、含量及其相對比例與變化幅度，并進行藥學(xué)-藥效關(guān)聯(lián)評價，比較分析得出制備物藥物優(yōu)質(zhì)形式。運用所建立的模式，筆者團隊成功地進行了紫蘇方、連翹飲抗菌;白芷方抗偏頭痛等系列中藥復(fù)方藥物制備工藝設(shè)計與制備，獲得了體現(xiàn)藥物體系關(guān)聯(lián)藥物屬性與特性，且藥效強、質(zhì)完整、量得當(dāng)?shù)睦硐胨幬镏苽湮铮?5-31］。

3 藥物體系導(dǎo)向中藥藥物質(zhì)量關(guān)聯(lián)表征

藥物質(zhì)量表征是藥物質(zhì)量標準制訂并實現(xiàn)藥物質(zhì)量控制的根本基礎(chǔ)。由于對自然藥原有效物質(zhì)基礎(chǔ)認識的模糊性，使得中藥藥物質(zhì)量控制水平仍處于不確定性狀態(tài)，即所關(guān)注的指標性成分與藥物有效性表征的關(guān)聯(lián)度有待確定，以反映藥物整合效應(yīng)所關(guān)聯(lián)的質(zhì)量內(nèi)涵。

基于藥物體系思維，筆者在進行中藥藥物質(zhì)量控制中具有針對性的設(shè)計質(zhì)量表征模式，以解決中藥藥物質(zhì)量控制目標物不確定性問題。即以藥物體系關(guān)聯(lián)的有效物質(zhì)基礎(chǔ)為目標，對藥物物質(zhì)質(zhì)與量進行整體關(guān)聯(lián)考慮，不僅僅只測定指標性成分含量，而應(yīng)表征特性有效指標性成分及其有關(guān)類型總含量，更應(yīng)關(guān)注相對含量及其相對比值表征，同時結(jié)合特征圖譜關(guān)注質(zhì)量表征的完整性。并建立非關(guān)聯(lián)系數(shù)及其非關(guān)聯(lián)度與關(guān)聯(lián)度，基于基準飲片關(guān)聯(lián)評價中藥飲片質(zhì)量模式。運用本模式，有效精準地對所研究的中藥復(fù)方藥物及其中藥飲片進行了質(zhì)量評價與質(zhì)量關(guān)聯(lián)表征，從而實現(xiàn)有針對性地進行藥物質(zhì)量關(guān)聯(lián)控制，以保障藥物質(zhì)量的精準性。例如對紫蘇方、連翹飲等中藥復(fù)方藥物，枳實、藁本、遠志等中藥飲片質(zhì)量控制體系研究［11-15，25-36］。

4 藥物體系導(dǎo)向中藥理想藥物創(chuàng)制

中藥理想藥物創(chuàng)制需要藥物整體創(chuàng)新架構(gòu)?；谒幬矬w系自然規(guī)律，結(jié)合中醫(yī)藥理論及其中醫(yī)臨床用藥經(jīng)驗積淀，可追求實現(xiàn)中藥藥物親緣效應(yīng)的理想極致。即進行中藥理想藥物體系組方設(shè)計，或基于中藥原進行理想藥物體系藥物設(shè)計，并進行藥物體系關(guān)聯(lián)的有效物質(zhì)基礎(chǔ)優(yōu)質(zhì)制備，進行極致效應(yīng)關(guān)聯(lián)的組合物-制備物-飲片軸鏈質(zhì)量表征與質(zhì)量控制，以獲得有關(guān)理想藥物。

同樣，對于已上市的中成藥，可基于藥物體系分析，確定其有效物質(zhì)基礎(chǔ)，在中藥材培育與質(zhì)量篩選、中藥飲片加工與藥物制備及其藥物質(zhì)量控制標準中有的放矢，切實保障藥物體系關(guān)聯(lián)藥物物質(zhì)的質(zhì)量支撐，以提高中藥藥物療效的可靠性與質(zhì)量的精準性。

總之，基于自然藥學(xué)觀藥物體系構(gòu)架藥物研究頂層設(shè)計，結(jié)合中醫(yī)藥理論與臨床經(jīng)驗積淀，在中藥藥物創(chuàng)新中順應(yīng)藥物體系自然規(guī)律，執(zhí)著探究、求真務(wù)實，中藥藥物定能達到應(yīng)有的自然理想藥物質(zhì)量水平，從而適應(yīng)與滿足人類健康的更高需求。

同理，本文亦啟迪對民族藥藥物創(chuàng)新的相關(guān)性思考。

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［19］陳玉平.清腦宣竅方有效部位藥代動力學(xué)及其體內(nèi)化學(xué)成分研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

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［21］巴寅穎.基于PK-PD 的開心散藥物成分動態(tài)-整體效應(yīng)關(guān)聯(lián)性研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

［22］戴瑩.開心散藥物體系表征研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［23］朱乃亮.基于降血糖的甜葉菊藥物體系表征研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［24］彭平，馮朵，孫道涵，等.偏頭痛模型下女貞子紅景天苷制備物及其純成分藥代動力學(xué)表征關(guān)聯(lián)分析研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37(10):696-700.

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［26］梅瑩瑩.基于連翹飲藥物制備工藝及質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［27］左勝.基于抗偏頭痛藥物體系的白芷方藥物制備工藝與質(zhì)量控制方法研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［28］王倩.基于藥物體系的連泰方藥物制備與質(zhì)量表征研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［29］韓珂卿.基于藥物體系的柴金方藥物制備工藝與質(zhì)量控制技術(shù)方法研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［30］段玉晶.基于藥物體系的丹參飲藥物制備工藝與質(zhì)量控制技術(shù)方法研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［31］王澤浩.基于抗心肌缺血藥物體系的補心湯藥物制備工藝與質(zhì)量控制技術(shù)方法研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［32］安琪，唐雪陽，盧廣英，等.紫蘇方藥物制備物的質(zhì)量表征及其關(guān)聯(lián)分析［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37(6):414-419.

［33］梅瑩瑩，許舒婭，左勝，等.基于藥物體系的連翹飲藥物制備物質(zhì)量表征分析研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37(5):337-343

［34］李曉婷，李純，龔旭昊，等.基于有效物質(zhì)基礎(chǔ)的枳實藥材的質(zhì)量控制體系研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，36(10):696-700.

［35］左勝，孫雅姝，遲蕾，等.基于藥物體系的藁本質(zhì)量評價研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37(7):481-485.

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