易感基因多態(tài)性與腸易激綜合征

成 璇 吳戰(zhàn)軍

腸易激綜合癥（IBS）是一種常見(jiàn)的腸道功能性疾病，以腹痛、腹部不適、排便習(xí)慣異常為特征表現(xiàn)，根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)可分為便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）及未定型（IBS-U）。IBS全球發(fā)病率約為11%［1］，占因腹痛就診患者的2.6%～13.2%［2］，造成了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。了解IBS的發(fā)病機(jī)制對(duì)藥物研發(fā)意義重大。許多雙胞胎研究、家族聚集性研究均支持遺傳因素在IBS發(fā)病中的重要作用［3］。本文旨在對(duì)IBS易感基因的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 IBS的易感基因

IBS由多因素綜合致病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究支持遺傳易感性與IBS發(fā)病相關(guān)，主要包括神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制［5-羥色胺（5-HT）、膽囊收縮素（CCK）、α-2腎上腺素能物質(zhì)、大麻素］、炎性反應(yīng)相關(guān)機(jī)制［白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子（TNF）、G蛋白β3亞單位（GNβ3）］、離子通道機(jī)制及膽汁酸（BA）代謝機(jī)制［4］。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因多態(tài)性與IBS易感性

1.1.1 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性 5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，是腦-腸軸的重要組分，作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT受體發(fā)揮作用，在神經(jīng)突觸間隙的再攝取和滅活主要依賴高選擇性5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）。SERT由單基因（SLC6A4）編碼，位于染色體17q11.1～17q12，啟動(dòng)子區(qū)5-HTTLPR有2種常見(jiàn)等位基因L、S，組成3種常見(jiàn)基因型L／L、L／S和S／S。不同基因型影響基因轉(zhuǎn)錄效率、SERT數(shù)量及親和力等，進(jìn)而影響突觸間隙5-HT濃度、5-HT受體密度，導(dǎo)致不同的IBS軀體癥狀［5］。

有報(bào)道L／L基因型與IBS整體及其亞型IBS-C、IBS-M相關(guān)［6］。而一項(xiàng)薈萃分析指出，L等位基因、L／L基因型影響IBS-C的發(fā)病，并且這種效應(yīng)僅存在于東亞人群，但SERT基因多態(tài)性與IBS-D、IBS-M無(wú)關(guān)［7］。但該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)未限定于羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，而IBS的4種診斷標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重點(diǎn)略有不同［8］，故其相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

1.1.2 CCK1-受體基因多態(tài)性 CCK是一種內(nèi)源性腦腸肽，在結(jié)腸環(huán)形肌層神經(jīng)叢及腹腔神經(jīng)叢中含量豐富，作用于消化道CCK1-受體（CCK1-R），可以刺激膽囊收縮、抑制餐后胃排空、抑制結(jié)腸運(yùn)輸?shù)?。CCK可以調(diào)節(jié)乙狀結(jié)腸的興奮收縮運(yùn)動(dòng)。IBS-D患者的CCK血漿濃度升高，且乙狀結(jié)腸移行性運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng)。

CCK1-R基因內(nèi)含子1 779T＞C存在多態(tài)性，與IBS-C、IBS-M 有關(guān)［9］。與779T 變異型相比，779C替代導(dǎo)致患者對(duì)CCK應(yīng)答增強(qiáng)，延緩胃排空、抑制結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。治療性封閉CCK1-R或許能刺激IBS-C患者的胃腸動(dòng)力、減少結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間。

1.1.3 α-2腎上腺素能受體基因多態(tài)性 IBS患者存在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，腎上腺素能物質(zhì)調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性。人類結(jié)腸中發(fā)揮該效應(yīng)最顯著的是α-2腎上腺素能受體（ADRα2A）［10］。

ADRα2A基因啟動(dòng)子區(qū)1291C＞G存在多態(tài)性，編碼的受體會(huì)減弱突觸自抑制反饋，增加去甲腎上腺素的突觸前釋放，影響去甲腎上腺素的突觸間隙濃度。有研究指出，ADRα2A多態(tài)性可能與IBS-C的胃腸功能紊亂、嚴(yán)重而頻繁的軀體癥狀有關(guān)。Sikander等［11］研究發(fā)現(xiàn)，1291C＞G多態(tài)性與IBS-D相關(guān)。韓國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道ADRα2A1291G等位基因與IBS、IBS-D顯著相關(guān)［6］。但土耳其人群中C-1291G基因多態(tài)性與IBS無(wú)顯著相關(guān)性［12］。ADRα2A多態(tài)性與IBS的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究，ADRα2A拮抗劑或激動(dòng)劑或許能改善IBS患者的軀體癥狀。

1.1.4 大麻素1型受體基因多態(tài)性 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括神經(jīng)調(diào)節(jié)脂質(zhì)及相關(guān)受體，其中大麻素1型（CB1）受體分布于腦、胃腸道的肌間神經(jīng)叢。大麻素作用于腸肌間神經(jīng)叢CB1受體可以抑制結(jié)腸環(huán)形肌的興奮性神經(jīng)傳遞，還與痛覺(jué)感受、軀體癥狀相關(guān)。大麻素1型受體基因（CNR1）基因位于染色體6q14-15，其3′末端含多變AAT三聯(lián)重復(fù)序列，根據(jù)AAT重復(fù)序列的數(shù)目，將等位基因分為兩組（≤10和＞10），組成3種基因型（≤10／≤10，≤10／＞10和＞10／＞10）。AAT重復(fù)序列數(shù)目較多的長(zhǎng)等位基因會(huì)形成Z形結(jié)構(gòu)，影響基因轉(zhuǎn)錄?；蛐汀?0／＞10、＞10／＞10與IBS顯著相關(guān)［13］。屈大麻酚（非選擇性CB1拮抗劑）抑制胃排空和結(jié)腸動(dòng)力，CB1受體拮抗劑能否改善IBS患者的軀體癥狀值得進(jìn)一步研究。

1.2 炎性反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性與IBS易感性

據(jù)報(bào)道IBS患者存在亞臨床腸道炎性反應(yīng)，提示抗炎因子及促炎因子在炎性反應(yīng)中起著重要的作用［14］。

1.2.1 IL-10基因多態(tài)性 IL-10主要由Th2細(xì)胞分泌，是一種重要的抗炎因子。編碼IL-10的基因位于 染 色 體 1q31～1q32，啟 動(dòng) 子-1082A／G、-819C／T及-592A／C多態(tài)性影響IL-10的產(chǎn)量。Bashashati等［15］的薈萃分析顯示，IBS各亞型IL-10濃度與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別分層后，男性IBS患者的IL-10濃度較對(duì)照組顯著降低，IBS組IL-10 mRNA的表達(dá)與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究報(bào)道-592A／C多態(tài)性與亞洲人IBS發(fā)病相關(guān)，-1082A／G多態(tài)性與高加索人IBS發(fā)病相關(guān)［16］?；诩?xì)胞因子譜對(duì)IBS患者進(jìn)行分層分析或許能提供個(gè)體化治療方案。

1.2.2 TNF超家族成員15基因多態(tài)性 編碼TNF超家族成員15（TNFSF15）的基因位于染色體9q32，其蛋白產(chǎn)物腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）對(duì)免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要的作用，與多種炎性疾病如克羅恩?。–D）、麻風(fēng)病密切相關(guān)。有研究對(duì)與CD密切相關(guān)的30種易感基因位點(diǎn)多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)rs4263839 G等位基因與IBS-C發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［17］。

1.2.3 GNβ3基因多態(tài)性 約80%與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的膜受體與G蛋白耦聯(lián)，G蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵的作用，其改變會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致功能改變。編碼G蛋白3個(gè)異源性亞基的基因GNβ3 C825T有多態(tài)性，組成3種基因型C／C、T／T、T／C，與抑郁、免疫激活上調(diào)、ADRα2A激活的改變有關(guān)。其中T等位基因與G蛋白激活增強(qiáng)有關(guān)，可引起心血管疾病、軀體及細(xì)胞功能障礙。Markoutsaki等［18］報(bào)道希臘人中IBS患者的TT基因型、T等位基因與對(duì)照組相比有顯著性差異。但另一項(xiàng)薈萃分析指出GNβ3 C825T多態(tài)性與IBS各亞型的易感性無(wú)關(guān)［19］。

1.3 電壓門控型鈉通道基因多態(tài)性與IBS易感性

電壓門控型鈉通道（NaV1.5）在心肌細(xì)胞、Cajal間質(zhì)細(xì)胞和腸平滑肌環(huán)形肌中廣泛表達(dá)，其編碼基因SCN5A發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致平滑肌膜電位及慢波升支的改變，與心肌細(xì)胞離子通道病、腸道功能紊亂等密切相關(guān)。Saito等［20］報(bào)道G298S-SCN5A的錯(cuò)義突變引起細(xì)胞鈉離子電流顯著減弱，并導(dǎo)致NaV1.5功能喪失，基因型 H558／Q1077del-SCN5A編碼的NaV1.5機(jī)械敏感性衰減。Beyder等［21］報(bào)道約2%的IBS患者攜帶SCN5A錯(cuò)義突變基因，大多數(shù)喪失功能的基因突變會(huì)破壞NaV1.5通道功能，其中25%為IBS-D患者，IBS-C患者中突變基因攜帶比例顯著高于IBS-D患者。SCN5A與IBS易感性有關(guān)。

1.4 FGFR4、KLB基因多態(tài)性與IBS易感性

BA是作用于結(jié)腸的天然瀉藥，由肝臟合成、分泌至腸道。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）由回腸細(xì)胞分泌至局部循環(huán)，結(jié)合成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（FGFR4）和肝細(xì)胞膜表面的輔助受體KLB，抑制BA合成的限速酶，反饋抑制細(xì)胞內(nèi)高濃度BA。編碼FGFR4、KLB的基因存在多態(tài)性，影響B(tài)A的合成調(diào)節(jié)。

不明原因的慢性腹瀉患者中32%存在BA吸收不良（BAM）。38%的IBS-D患者血清7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4，反映血清膽汁酸合成的替代物）水平較健康對(duì)照組更高。C4可以診斷43%伴隨BAM的IBS-D患者，BAM或許是IBS-D患者腹瀉癥狀的潛在機(jī)制。另有研究顯示，BA螯合劑可以延緩IBS-D患者的結(jié)腸運(yùn)輸，考來(lái)維綸（一種膽汁酸螯合劑）對(duì)結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間的效果差異與FGFR4 rs351855、KLB rs4975017 多態(tài)性相關(guān)，rs351855 GA／AA基因型、rs497501 CA／AA基因型與慢結(jié)腸運(yùn)輸相關(guān)［22-23］。有研究表明BAM可以與IBS-D的癥狀兼容，約25%IBS-D患者伴發(fā)BAM，且其中大多數(shù)是重度BAM，并提出IBS管理指南應(yīng)行診斷性檢驗(yàn)排除BAM［24］。

2 總結(jié)

綜上所述，影響神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)、離子通道功能、BA代謝的基因多態(tài)性與IBS相關(guān)，支持遺傳因素參與IBS的發(fā)病。但目前有些研究結(jié)論尚不一致，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明?；虮磉_(dá)的精確檢測(cè)對(duì)于了解IBS分子水平的致病機(jī)制至關(guān)重要，目前新的研究方法越來(lái)越多，其中結(jié)合微陣列表達(dá)技術(shù)、調(diào)查全基因組轉(zhuǎn)錄模式、建立關(guān)于IBS轉(zhuǎn)錄組的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)發(fā)現(xiàn)IBS的易感基因有重大意義［25］。研究IBS的易感基因可以促進(jìn)控制靶向關(guān)鍵受體、調(diào)節(jié)腸功能等藥物的研發(fā)，并通過(guò)了解藥物代謝差異的影響，指導(dǎo)個(gè)體化用藥。

1 Canavan C，West J，Card T.The epidemiology of irritable bowel syndrome.Clin Epidemiol，2014，6：71-80.

2 Viniol A，Keunecke C，Biroga T，et al.Studies of the symptom abdominal pain--a systematic review and meta-analysis.Fam Pract，2014，31：517-529.

3 Waehrens R，Ohlsson H，Sundquist J，et al.Risk of irritable bowel syndrome in first-degree，second-degree and thirddegree relatives of affected individuals：a nationwide family study in Sweden.Gut，2015，64：215-221.

4 Camilleri M，Katzka DA.Irritable bowel syndrome：methods，mechanisms，and pathophysiology.Genetic epidemiology and pharmacogenetics in irritable bowel syndrome.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2012，302：G1075-G1084.

5 常媛媛，王邦茂，王玉明.5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與腸易激綜合征.天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2011.

6 Choi YJ，Hwang SW，Kim N，et al.Association between SLC6A4 serotonin transporter gene lainked polymorphic region and ADRA2A-1291C＞G and irritable bowel syndrome in Korea.J Neurogastroenterol Motil，2014，20：388-399.

7 Zhang ZF，Duan ZJ，Wang LX，et al.The serotonin transporter gene polymorphism （5-HTTLPR）and irritable bowel syndrome：a meta-analysis of 25 studies.BMC gastroenterol，2014，14：23.

8 崔立紅，楊云生.腸易激綜合征相關(guān)因素分析及診斷標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià).北京：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2013.

9 Park SY，Rew JS，Lee SM，et al.Association of CCK（1）receptor gene polymorphisms and irritable bowel syndrome in Korean.J Neurogastroenterol Motil，2010，16：71-76.

10 Blandizzi C.Enteric alpha-2 adrenoceptors：pathophysiological implications in functional and inflammatory bowel disorders.Neurochem Int，2007，51：282-288.

11 Sikander A，Rana SV，Sharma SK，et al.Association of alpha 2A adrenergic receptor gene （ADRAlpha2A）polymorphism with irritable bowel syndrome，microscopic and ulcerative colitis.Clin Chim Acta，2010，411：59-63.

13 Jiang Y，Nie Y，Li Y，et al.Association of cannabinoid type 1 receptor and fatty acid amide hydrolase genetic polymorphisms in Chinese patients with irritable bowel syndrome.Gastroenterol Hepatol，2014，29：1186-1191.

14 Lee YJ，Park KS.Irritable bowel syndrome：emerging paradigm in pathophysiology. World J Gastroenterol， 2014， 20：2456-2469.

15 Bashashati M，Rezaei N，Shafieyoun A，et al.Cytokine imbalance in irritable bowel syndrome：a systematic review and meta-analysis.Neurogastroenterol Motil，2014，26：1036-1048.

16 Qin SY，Jiang HX，Lu DH，et al.Association of interleukin-10 polymorphisms with risk of irritable bowel syndrome：a metaanalysis.World J Gastroenterol，2013，19：9472-9480.

17 Zucchelli M，Camilleri M，Andreasson AN，et al.Association of TNFSF15 polymorphism with irritable bowel syndrome.Gut，2011，60：1671-1677.

18 Markoutsaki T，Karantanos T，Gazouli M，et al.Serotonin transporter and G protein beta 3 subunit gene polymorphisms in Greeks with irritable bowel syndrome.Dig Dis Sci，2011，56：3276-3280.

19 Pan ZG，Xiao C，Su DX，et al.No association of G-protein beta polypeptide 3 polymorphism with irritable bowel syndrome：evidence from a meta-analysis.World J Gastroenterol，2014，20：6345-6352.

20 Saito YA，Strege PR，Tester DJ，et al.Sodium channel mutation in irritable bowel syndrome：evidence for an ion channelopathy.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，296：G211-G218.

21 Beyder A，Mazzone A，Strege PR，et al.Loss-of-Function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5（channelopathies）in patients with irritable bowel syndrome.Gastroenterol，2014，146：1659-1668.

22 Wedlake L，A′Hern R，Russell D，et al.Systematic review：the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther，2009，30：707-717.

23 Wong BS，Camilleri M，Carlson P，et al.Increased bile acid biosynthesis is associated with irritable bowel syndrome with diarrhea.Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10：1009-1015.

24 Aziz I，Mumtaz S，Bholah H，et al.PTH-106 bile acid diarrhoea masquerades as diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome：results from a dual centre prospective study.Gut，2014，63（Suppl 1）：A257-A258.

25 Yan J，Xu Y，Hu B，et al.TIBS：a web database to browse gene expression in irritable bowel syndrome.J Theor Biol，2014，354：48-53.