中藥抑制基質金屬蛋白酶抗腫瘤轉移的研究進展

王珍珍 陳良良

（浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院·杭州 310053）

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康并危及人類生命，《2012中國腫瘤登記年報》顯示已經超越了心腦血管疾病成為致死疾病的第一位。惡性腫瘤轉移是腫瘤患者死亡的首要原因，控制轉移是決定癌癥患者預后的關鍵因素。在眾多影響腫瘤侵襲和轉移的因素中，MMP與腫瘤轉移關系極為密切。MMP活性的增加與肺、乳腺、胃、結腸、胰腺等多種惡性腫瘤的侵襲和轉移有關，其導致細胞外基質降解，促進腫瘤細胞突破基底膜和細胞外基質組成的包膜屏障，從而促進癌細胞侵潤或轉移［1-2］。如何抑制MMP，是抗腫瘤轉移需解決的關鍵性問題。中藥是我國寶貴的資源，在抗腫瘤轉移藥物開發(fā)中具有巨大的潛力。從中藥中尋找抑制MMP，抗腫瘤侵襲轉移的藥物，對推進中醫(yī)藥現代化具有重要的意義。近年中藥在此研究取得了一系列的進展，其作用也在眾多研究中得到驗證?，F將這些研究進展綜述如下：

1 單味中藥

郭繼龍[3]在烏梅、椿皮對小鼠移植肉瘤生長的影響的研究中發(fā)現烏梅、椿皮可抑制MMP的表達，改善腫瘤的異型性。高靜東等[4]將荷瘤肺癌小鼠隨機分為清熱解毒藥組、養(yǎng)陰藥組、健脾藥組、補腎藥組及對照組， 結果顯示清熱解毒類中藥（半枝蓮、白花蛇舌草、石上柏、蒲公英等）更能降低肺癌組織分泌的MMP，抑制小鼠 Lewis 肺癌的轉移，清熱解毒組的抑瘤率高于其它組。黃健飛[5]在丹參注射液對荷瘤小鼠生長轉移及MMP 表達的影響研究中發(fā)現，丹參注射液可明顯降低腫瘤組織MMP的表達，減少lewis 肺癌小鼠的肺內轉移灶數目。

2 中藥單體

王心華等發(fā)現[6]，大黃素處理人高轉移巨細胞肺癌PG細胞，細胞的侵襲力明顯下降，MMP-2和MMP-9的分泌也顯著下降，說明大黃素可通過降低MMP分泌抑制細胞外基質降，從而使PG細胞的轉移相關能力下降。孫鵬達[7]研究發(fā)現桂枝提取物能夠抑制大腸癌細胞MMP-2 和 MMP-9 的表達，降低腫瘤細胞的黏附、浸潤和遷移能力，明顯抑制大腸癌的復發(fā)、增殖和轉移。陳曉鋒等[8]研究金蕎麥Fr4對Lewis小鼠肺癌中MMP-9、TIMP-1表達的影響,發(fā)現金蕎麥能夠下調MMP的表達,抑制肺癌的生長和轉移。Shao ZM等[9]實驗表明，姜黃素對MDA-MB-231人乳腺癌細胞具有明顯的抗侵襲作用，這種作用可能和其下調腫瘤細胞與宿主細胞分泌的蛋白酶,使腫瘤細胞的細胞外基質受抑制有關。有研究發(fā)現[10]茶多酚能抑制HT-1080細胞的侵襲能力，抑制HT-1080細胞分泌蛋白酶介導的細胞外基質降解。陸振東研究表明[11],苦參堿能夠顯著抑制胃癌細胞MKN-45中MMP的分泌，抑制MMP從而降低腫瘤轉移。卷柏[12]的提取物能夠下調MMP-2、MMP-9和u-PA在高轉移性A549和Lewis肺癌細胞中的表達,并且呈劑量依賴的關系。劉炳亞等[13]研究表明苦馬豆素對胃癌轉移有明顯抑制作用,對胃癌腹膜轉移具有較高抑制率,主要是增加金屬蛋白酶組織抑制物基因的轉錄和IV型膠原酶的表達。研究報道[14-16]，白藜蘆醇能夠抑制宮頸癌侵襲和轉移，主要是抑制MMP-2,MMP-9的活性、mRNA與蛋白的表達,上調金屬基質蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1),TIMP-2的活性、mRNA及蛋白表達水平。朱寶芹等[17]認為,鯊魚軟骨素能抑制MMP-9蛋白表達、減少腫瘤組織內微血管生成和促進E-鈣粘蛋白表達等，從而抑制肺癌小鼠的腫瘤轉移率。

3 復方中藥

馮利等[18]發(fā)現中藥復方制劑肺瘤平Ⅱ號藥（主要由黃芪、西洋參、桃仁、紅花、重樓、白花蛇舌草組成 ）,可降低腫瘤組織MMP-9的含量,提高TIMP-1的含量。中草藥Sho-saiko-to[19]通過調節(jié)MMP水平抑制因子的平衡,顯著降低惡性黑色素瘤在腦、腎臟及肝臟的轉移率,抗黑色素瘤增殖及轉移。李春杰等[20]發(fā)現益氣養(yǎng)陰方（由生黃芪，太子參，生白術，茯苓，北沙參，麥冬 ，天冬，女貞子，石上柏，石見穿，白花蛇舌草組成）能夠顯著下調肺癌MMP-9 的表達 ，影響 TIMP-1 的表達 ，具有抑瘤作用和抑制肺轉移的作用。李樹奇研究發(fā)現[21],由苦參、沙參、人參等組成的3參沖劑可抑制肺癌患者黏附分子、循環(huán)內皮細胞及MMP的表達,降低內皮細胞的通透性,阻斷了腫瘤細胞的黏附,從而減少了腫瘤的轉移。黃俢燕等[22]在“松友飲”（黃芪、枸杞、山楂、龜甲、丹參組成）對肝癌細胞的影響的研究，發(fā)現MMP-2活性變化與“松友飲”劑量呈依賴性下降趨勢，能明顯下調MMP-2的活性,抑制肝癌細胞的侵襲性。陳璐[23]研究發(fā)現補腎化瘀解毒方藥（由補骨脂、莪術、大黃、粉防己、全瓜萎等藥物組成）能降低 MMP-9 蛋白的表達，降低Lewis 肺癌小鼠肺癌轉移數目，而且協同化療藥可起增效作用。沈敏鶴等[24]研究結果表明安體優(yōu)(主要黃芩、天冬、淫陽藿等組成)通過提高TIMP2/MMP2 mRNA比率抑制BM和ECM降解，抑制腫瘤細胞的侵潤和轉移。王治寬等［25］研究了中藥參七湯對肺腺癌LA/759 細胞株的小鼠肺癌組織中MMP-9 表達水平的影響，結果表明：中藥參七湯可顯著降低肺癌小鼠肺組織 MMP-9 的表達，從而預防腫瘤的復發(fā)及轉移，改善肺癌小鼠的全身情況。肖艷[26]對人胃癌細胞實驗研究發(fā)現，消痰散結方（主要由半夏、南星組成）可降低腫瘤細胞MMP2 的表達，上調TIMP-2的表達，抑制胃癌細胞對周圍組織的浸潤或遠處組織的轉移。

4 結語

中藥抑制MMP抗腫瘤轉移的研究，可為探索中藥抗腫瘤作用機制提供一個新的思路。近年來,中藥在此取得了一定的成績, 某些藥物的研究已表現出良好的開發(fā)應用前景，并將有力推動抗腫瘤轉移新藥的深入研究。但很多的研究僅僅局限于實驗性的研究，中藥抗轉移的臨床研究仍存在著較大的難度。相信隨著研究方法的改進和實驗技術的提高，中藥抑制MMP抗腫瘤侵襲轉移的機理研究會有更大進展。

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