倪 晶綜述，華海清審校

(本文編輯:張仲書)

原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。由于起病隱匿，早期診斷困難［1］，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已屬中晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，治療頗為棘手，患者預(yù)后極差。分子靶向藥物索拉非尼是目前唯一被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)治療晚期肝細(xì)胞癌的藥物，但療效十分有限，亞洲患者的中位生存時(shí)間僅為6.5個(gè)月［2］，且不良反應(yīng)多，容易產(chǎn)生耐藥。研究表明［3-4］，中藥治療肝癌有抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管生成等作用，在控制疾病進(jìn)展、提高免疫力、改善患者生活質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢(shì)，中藥與索拉非尼有協(xié)同增效作用，可以提高臨床療效。本文就索拉非尼聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 索拉非尼聯(lián)合華蟾素

華蟾素(BUFALIN)為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍皮的提取制劑，具有清熱解毒、利水消腫、化癖潰堅(jiān)的功效。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素對(duì)于原發(fā)性肝癌有穩(wěn)定病情、延長(zhǎng)生存期、緩解癌性疼痛等作用。鄭培實(shí)等［5］以肝癌細(xì)胞株SMMC-7721為觀察對(duì)象，觀察了索拉非尼聯(lián)合華蟾素的作用，結(jié)果顯示，索拉非尼48h的抑制率及凋亡率分別為28.3%和4.62%，華蟾素為21.19%和4.35%，而聯(lián)合組則為68.01%和7.33%，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于各單藥組(P＜0.05)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，三組均能下調(diào)Mcl-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，以聯(lián)合組的Mc l-1蛋白表達(dá)水平最低(0.21±0.1)%，推測(cè)索拉非尼與華蟾素通過(guò)RAF和FAS雙通路干預(yù)及Mcl-1結(jié)合點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同抑制作用。

郭全等［6］對(duì)索拉非尼聯(lián)合華蟾素片治療肝癌的療效進(jìn)行了觀察。25例不能手術(shù)的晚期原發(fā)性肝癌患者先口服索拉非尼800 mg/d，4周，從第5周起加服華蟾素片6～9片/d，12周。通過(guò)16周的觀察發(fā)現(xiàn)，全組中位生存期為8個(gè)月，疾病穩(wěn)定者14例(56%)，進(jìn)展者為11例(44%)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、皮疹、高血壓，而對(duì)于腹瀉，兩藥有疊加效應(yīng)，提示兩藥聯(lián)合時(shí)對(duì)原有腹瀉的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

馮麗華等［7］將59例中晚期原發(fā)性肝癌隨機(jī)分成索拉非尼聯(lián)合華蟾素片組30例，索拉非尼組29例。兩組均口服索拉非尼400 mg/次，2次/d;觀察組同時(shí)加服華蟾素片4片/次，3次/d。4周為1個(gè)治療周期，每?jī)蓚€(gè)治療周期后行MRI等檢查來(lái)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示:聯(lián)合組臨床獲益率(完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率)為76.7%，單藥組為51.7%;KPS評(píng)分聯(lián)合組改善率為60%，對(duì)照組為31%;聯(lián)合組疼痛緩解率(73.3%)明顯高于單藥組(48.3%)。

2 索拉非尼聯(lián)合人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3是從天然植物人參中提取的四環(huán)三萜皂苷，其分子式為 C42H72O13，分子量為784.3，是我國(guó)自主研發(fā)的抗癌輔助中藥參一膠囊的主要成分。人參皂苷Rg3具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用［8］及降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)而發(fā)揮抗血管形成的作用［9-10］。鮑建勛等［11］將索拉非尼聯(lián)合人參皂苷Rg3作用于人肝癌細(xì)胞株，觀察兩藥對(duì)于細(xì)胞的抑制增殖和凋亡的影響，結(jié)果得出兩藥聯(lián)合的24 h抑制率(48.0±2.6)%明顯高于索拉非尼(41.8±2.2)%和人參皂苷Rg3(38.1±2.9%)%，流式細(xì)胞儀檢測(cè)凋亡顯示，兩藥聯(lián)合的凋亡率為(15.1±0.9)%，而索拉非尼和人參皂苷Rg3分別為(9.2±0.5)%和(11.2±1.1)%。研究結(jié)果表明兩藥聯(lián)合可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡，但文中對(duì)其作用機(jī)制缺乏深入探討，仍需要進(jìn)一步研究。

3 索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷

三氧化二砷(As2O3)又名亞砷酸(arsentic trioxide)，是從中藥砒霜中提取的主要有效成分，砒霜作為一種以毒攻毒的傳統(tǒng)藥物，可用于治療癥瘕積聚、哮喘等疑難病癥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，As2O3有抑制人肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡［12］、抗黏附、侵襲作用，并且有顯著抗肝癌血管新生的作用［13］。

有研究［14-15］發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合As2O3作用于肝癌HepG2細(xì)胞株可發(fā)揮協(xié)同增效作用，兩藥聯(lián)合組24 h抑制率為39.5%，顯著高于單藥As2O3(16.5%)和單藥索拉非尼(22.2%);兩藥聯(lián)合有較好的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示，As2O3可使細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯于S期、G2/M期，索拉非尼使S期細(xì)胞增加;兩藥聯(lián)用，可使細(xì)胞阻滯在S期和G2/M期;Western Blot檢測(cè)顯示，聯(lián)合組pERK、MCL-1、Bcl-2較單藥組下降顯著。張華［16］還通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合As2O3可協(xié)同抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率優(yōu)于單藥(P＜0.05);能明顯抑制移植瘤組織的微血管密度(MVD)及VEGF的表達(dá)，兩藥合用組亦優(yōu)于單藥組，說(shuō)明聯(lián)合后抗腫瘤血管生成的作用可以得到進(jìn)一步加強(qiáng)。黃強(qiáng)等［17］將索拉非尼聯(lián)合As2O3作用于肝癌HepG2細(xì)胞株觀察細(xì)胞存活情況，得出聯(lián)合組的細(xì)胞存活率顯著低于單藥組(P＜0.01);誘導(dǎo)凋亡方面，聯(lián)合組的24 h凋亡率為88.3%，顯著高于索拉非尼組的 46.7%和As2O3組的35.6%(P ＜0.01);體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察單藥組和聯(lián)合組對(duì)肝癌荷瘤裸鼠生存期的影響，索拉非尼、As2O3、聯(lián)合組的中位生存時(shí)間分別為32 d、26 d和43 d，表明兩藥聯(lián)合優(yōu)于單藥，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，為臨床研究提供了一定理論依據(jù)。

在臨床研究方面，胡鴻濤等［18］將9例原發(fā)性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者口服索拉非尼加用As2O3靜脈滴注治療，隨訪5～12個(gè)月。結(jié)果9例肺部轉(zhuǎn)移中，完全緩解1例，部分緩解3例，病情穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展3例，客觀有效率為44.4%，臨床獲益率為66.7%(6/9)。臨床不良反應(yīng)主要為手足皮膚反應(yīng)(9/9)、消化道反應(yīng)(6/9)及鈉水潴留(3/9)。結(jié)果提示，索拉非尼聯(lián)合As2O3可以有效控制患者的肺部轉(zhuǎn)移瘤，提高臨床獲益。

4 索拉非尼聯(lián)合平消膠囊

平消膠囊由《金匱要略》硝石礬石散化裁而來(lái)，包含郁金、仙鶴草、白礬、火硝、枳殼等主要成分，具有扶正祛邪、活血化瘀等功效。據(jù)報(bào)道，平消膠囊亦有改善肝功能、減緩腫瘤生長(zhǎng)速度等作用，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可起到減毒增效的功效［19］。蔡紹朋等［20］觀察了索拉非尼聯(lián)合平消膠囊對(duì)于老年肝癌患者免疫功能及VEGF蛋白表達(dá)的影響，60例初診老年中晚期原發(fā)性肝癌隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例。對(duì)照組單純接受介入化療栓塞治療(TACE)，而觀察組從TACE治療當(dāng)日開(kāi)始口服平消膠囊(6～8粒/次，3次/d)和索拉非尼片(400 mg/次，2次/d)。兩個(gè)療程后，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者治療前后外周血的T細(xì)胞亞群和自然殺傷(NK)細(xì)胞，ELISA法檢測(cè)空腹外周血的血清VEGF水平，并觀察其有效率。結(jié)果顯示，觀察組的有效率為63.33%，高于對(duì)照組的36.67%(P ＜0.05);CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞亦顯著高于對(duì)照組(P＜0.01);治療后觀察組的 VEGF值為(135.17±29.67)pg/mL，明顯低于對(duì)照組的(185.37 ±27.59)pg/mL(P＜0.01)。說(shuō)明兩藥聯(lián)合可提高中晚期老年肝癌患者化療的近期臨床療效，并提高患者細(xì)胞免疫功能，抗腫瘤血管生成。

5 索拉非尼聯(lián)合姜黃素納米粒

姜黃素納米粒(NanoCurcTM，NC)是從姜科植物姜黃根莖中提取出的姜黃素經(jīng)過(guò)特殊加工所制成的新型制劑。藥代學(xué)研究表明，NC克服了姜黃素難溶于水、在體內(nèi)易被代謝的特點(diǎn)，有效提高了藥物的靶向性和生物利用度，從而提高臨床療效［21］。姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、保肝等作用，對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞具有抗增殖、誘導(dǎo)凋亡的作用，并且下調(diào)VEGF和調(diào)控 VEGF的環(huán)氧合酶-2的表達(dá)［22］。胡博等［23］觀察了NC聯(lián)合索拉非尼作用于人肝細(xì)胞癌株MHCCLM3的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組較單藥組能更好地抑制細(xì)胞的增殖及侵襲能力(P＜0.01);裸鼠MHCCLM3原位移植模型實(shí)驗(yàn)證明，聯(lián)合組抑瘤率高于單藥組，肺轉(zhuǎn)移率明顯低于單藥組(P ＜0.01);聯(lián)合組能顯著降低 MMP-9、TIMP-1、ERK l/2 mRNA的表達(dá)，說(shuō)明兩藥聯(lián)合的增效作用可能與誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞侵襲等密切相關(guān)。

6 索拉非尼聯(lián)合中藥辨證論治

張園園等［24］構(gòu)建了小鼠肝癌移植瘤模型，觀察中藥湯劑+化療+索拉非尼組小鼠的帶瘤生存時(shí)間，對(duì)氣血陰陽(yáng)征候的改善以及胸腺、脾臟重量的影響，并以化療組、化療+索拉非尼組為對(duì)照。結(jié)果顯示三種方案對(duì)于抑制腫瘤的生長(zhǎng)、改善邪毒情況、糾正小鼠脾臟腫大以及胸腺萎縮均有一定的作用(P＜0.05)。化療聯(lián)合索拉非尼抑瘤效果、對(duì)邪毒情況的改善情況最顯著，化療+中藥湯劑+索拉非尼延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間最顯著。王雄文等［25］用索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑治療原發(fā)性肝癌患者，將入組的39例晚期原發(fā)性肝癌分為索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑組(18人)、辨證中藥湯劑組(21人)，統(tǒng)計(jì)兩組患者近期療效及臨床獲益率、體能狀況評(píng)分變化、6個(gè)月及12個(gè)月生存率。結(jié)果索拉非尼配合中藥湯劑組與辨證中藥湯劑組治療3個(gè)月后臨床獲益率分別為77.8%、57.1%(P ＜0.05)，體能狀況改變?cè)u(píng)分無(wú)顯著差異(P＞0.05)，12個(gè)月生存率分別為54.5%、33.3%(P＜0.05)。初步證實(shí)索拉非尼配合中藥湯劑治療晚期原發(fā)性肝癌與單純辨證中藥湯劑比較可提高臨床獲益率及1年生存率，為晚期肝癌的治療提供了新的思路與方法。

索拉非尼所致不良反應(yīng)主要有手足皮膚反應(yīng)、皮疹、腹瀉等。對(duì)于手足反應(yīng)的預(yù)防，可在口服索拉非尼期間，用金銀花煮水浸泡手腳，較常規(guī)涂擦護(hù)膚劑(尿素軟膏)顯著減少手足反應(yīng)的發(fā)生率，并減輕反應(yīng)程度［26］。索拉非尼所致腹瀉，臨床較難處理，對(duì)癥治療往往效果不好，而聯(lián)合中藥治療則每收奇效。錢麗等［27］認(rèn)為引起腹瀉的病機(jī)主要為脾虛濕盛，治療以健脾化濕為主，根據(jù)辯證原則，兼以清濕熱、利肝膽、補(bǔ)脾腎，酌加收澀之品。而余玲等［28］則將其分脾胃虛弱型、腎陽(yáng)虛衰型和肝氣乘脾型，分別用參苓白術(shù)散、四神丸、痛瀉要方加減，臨床常常獲效。索拉非尼引起的皮疹和手足綜合征，不僅治療棘手，還因?yàn)橛绊懟颊咄庥^，導(dǎo)致患者停藥而影響療效。有學(xué)者認(rèn)為，索拉非尼所致皮疹病機(jī)總以肺胃熱盛，血熱風(fēng)燥為主，以荊防四物湯加減，并配合自擬皮膚外洗方，根據(jù)風(fēng)熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型辯證加減用藥，臨床可獲得較好療效，值得進(jìn)一步研究［28］。

7 小結(jié)與展望

索拉非尼是目前晚期肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥，但其臨床獲益率低，加上費(fèi)用昂貴，大大限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。綜合治療仍是提高肝癌療效的重要途徑。索拉非尼實(shí)際上是一種“細(xì)胞穩(wěn)定劑”，其治療獲益在于使患者“帶瘤生存”，而中藥的優(yōu)勢(shì)長(zhǎng)于扶正固本，對(duì)穩(wěn)定瘤體、提高生活質(zhì)量具有較好的作用，兩者有“異曲同工”之妙，聯(lián)合應(yīng)用可以相得益彰，有助于提高臨床療效。但目前的研究還只是剛剛起步，基礎(chǔ)研究薄弱，缺少具有大樣本、隨機(jī)對(duì)照的研究，還需要更深入、更廣泛的探索。

［1］司 芩，黃聲稀，仝 威，等.肝癌及門靜脈癌栓血供灌注特征的彩超與超聲造影研究［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2011，13(1):20-23.

［2］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲ randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2009，10(1):25-34.

［3］舒 軍.中藥白花蛇舌草提取物對(duì)人體癌細(xì)胞及小鼠實(shí)體瘤的抑制作用研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(25):2764-2766.

［4］尹蓓珮，李炳生.中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.世界臨床藥物，2010，31(7):429-432.

［5］鄭培實(shí)，張 陽(yáng)，蔣 葵，等.索拉菲尼聯(lián)合華蟾素對(duì)離體肝癌細(xì)胞株 SMMC-7721的協(xié)同抑制效應(yīng)觀察［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(19):69-70.

［6］郭 全，項(xiàng)春雁，白云峰，等.華蟾素片聯(lián)合索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌25例臨床分析［C］.第五屆國(guó)老年腫瘤學(xué)大會(huì)論文集，2011:416-419.

［7］馮麗華，陳毅德，鄭志高，等.索拉非尼聯(lián)合華蟾素片治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察［J］.中國(guó)癌癥雜志，2012，22(11):856-859.

［8］華 瓊，華海清，楊愛(ài)珍，等.奧沙利鉑和人參皂苷Rg3不同聯(lián)合方式對(duì)人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721作用的影響［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18(2):102-107.

［9］賀云龍，趙春波，鄂明艷，等.人參皂苷Rg3抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013(17):3397-3400.

［10］符 煒，穆 毅，路逵陽(yáng).微血管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2005，7(1):23-25.

［11］鮑建勛，王號(hào)飛，簧云娟.人參皂苷Rg3聯(lián)合奧沙利鉑和索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)生化藥物雜志，2014，34(1):41-42.

［12］趙 巍，胡亞男，蔣學(xué)君，等.三氧化二砷誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，45(5):739-743.

［13］張維民，楊希才.三氧化二砷抗腫瘤臨床運(yùn)用進(jìn)展［J］.中外醫(yī)療，2014，26:195-196.

［14］伍 婧，羅榮城，張 華，等.索拉菲尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞株的抑制作用［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，28(4):639-641.

［15］張 華，羅榮城，伍 婧，等.索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞株 HepG2 的作用［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(4):552-555.

［16］張 華.索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞株和肝癌裸鼠移植瘤模型作用的研究［D］.南方醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文，2008.

［17］黃 強(qiáng)，周建英.索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷治療肝癌的研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23(7):807-809.

［18］胡鴻濤，黎海亮，郭晨陽(yáng)，等.索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移［C］.2012年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，2012:407-408.

［19］劉 非，劉 健.平消膠囊治療惡性腫瘤研究概況［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(1):142-143.

［20］蔡紹朋，馬振超.平消膠囊聯(lián)合索拉非尼片對(duì)老年肝癌患者免疫功能及VEGF蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014(3):146-149.

［21］陳毅文.姜黃素納米制劑的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(2):237-238，241.

［22］張陽(yáng)德，段菁華，陳玉祥，等.一種新型的陽(yáng)離子型姜黃素納米粒對(duì)肝細(xì)胞癌增殖的影響［J］.中國(guó)生物工程雜志，2010，30(12):30-35.

［23］胡 博，孫 超，孫 鼎，等.姜黃素納米粒(NanoCurcTM)聯(lián)合索拉非尼對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)的協(xié)同抑制作［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，41(2):143-148.

［24］張園園，方肇勤，王艷明，等.中藥辨證論治聯(lián)合介入及索拉非尼對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠療效的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012，22(1):34-37.

［25］王雄文，陳日輝.索拉非尼配合辨證中藥湯劑治療晚期原發(fā)性肝癌18 例臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，5(35):48-49.

［26］張曉麗，詹亞卿.金銀花預(yù)防索拉菲尼肝癌患者手足皮膚反應(yīng)的調(diào)查研究［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2013(8):736-737.

［27］錢 麗，華海清.華海清教授運(yùn)用中藥治療索拉非尼所致腹瀉的經(jīng)驗(yàn)［J］.西部中醫(yī)藥，2013，26(7):40-41.

［28］余 玲.林麗珠中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌分子靶向藥物不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31(1):133-134.