張 穎，楊鈞媛，劉長宏

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院2014級，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 第二臨床學(xué)院七年制2011級，遼寧 大連 116027；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116027)

綜 述

抗動脈粥樣硬化的Treg細(xì)胞

張 穎1，楊鈞媛2，劉長宏3

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院2014級，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 第二臨床學(xué)院七年制2011級，遼寧 大連 116027；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116027)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種以脂質(zhì)在動脈壁上沉積并逐漸發(fā)展成粥樣斑塊的慢性炎癥，而Treg細(xì)胞具有抗AS的作用，它通過細(xì)胞接觸抑制和分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子來抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖而發(fā)揮抗炎作用，抑制斑塊的形成和發(fā)展，通過研究那些與Treg細(xì)胞增殖相關(guān)的因素如IL33/ST2、BM-MSCs、ox-LDL、anti-CD3單抗、Myd-88等，為防治AS指出了一個新的方向。

調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞；動脈粥樣硬化；細(xì)胞因子

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是嚴(yán)重?fù)p害人類健康的常見病征。病變基礎(chǔ)是血中脂質(zhì)沉積在動脈內(nèi)膜，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚及其深部組織的壞死、崩解，形成粥樣物，導(dǎo)致管壁質(zhì)硬、管腔狹窄，引起血流動力學(xué)的改變，誘發(fā)一系列心血管疾病。多種免疫細(xì)胞和炎癥因子在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，其中最主要的是Treg細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。它通過各種細(xì)胞因子抑制炎癥的發(fā)展，從而產(chǎn)生抗AS作用。本文將對AS機制，影響Treg細(xì)胞的增殖因素的最新進(jìn)展作一綜述。

1 Treg細(xì)胞抗AS作用

許多的小鼠模型研究證據(jù)已經(jīng)證明Treg細(xì)胞在AS中具有保護(hù)作用。首先，一些研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量與轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor TGF-β)、白細(xì)胞介素10(interleukin IL-10)呈正相關(guān)，而這兩種細(xì)胞因子已經(jīng)顯示出可誘導(dǎo)有效的抗AS的效應(yīng)。同時，在AS發(fā)生時，具有保護(hù)作用的Treg細(xì)胞數(shù)量是明顯減少的：研究發(fā)現(xiàn)在AS小鼠模型中移植CD4+CD25+Treg細(xì)胞可減小已有動脈硬化斑塊的面積；而Roland等[1]在實驗中用白喉毒素受體(DT)去除LDLr-/-小鼠體內(nèi)的Treg細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)斑塊面積增加了將近2.1倍，血管壁的炎癥反應(yīng)也明顯加重了，說明 Treg 細(xì)胞數(shù)量減少會促進(jìn)AS的發(fā)展。其次，Treg細(xì)胞通過影響乳糜微粒和極低密度脂蛋白的分解代謝，下調(diào)血清膽固醇水平，從而起到抑AS的作用。Maganto-Garcia等[2]研究顯示有較長病程的高膽固醇血癥患者外周和斑塊處Treg細(xì)胞數(shù)量減少、凋亡增加，而用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，降低Treg細(xì)胞數(shù)量可導(dǎo)致血清膽固醇和極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加；相反，逆轉(zhuǎn)高膽固醇血癥會出現(xiàn)Treg細(xì)胞數(shù)量相對增加并阻止AS繼續(xù)發(fā)生。此外，Treg細(xì)胞可直接抑制氧化修飾的低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein，ox-LDL) 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的促炎特性，抑制泡沫細(xì)胞形成，并偏向于分化為巨噬細(xì)胞抗炎M2表型(相對于促炎M1表型),但是Jia等[3]發(fā)現(xiàn)ox-LDL能通過上調(diào)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性和DNA甲基化，抑制對Treg細(xì)胞分化、增殖和發(fā)揮效應(yīng)有關(guān)鍵作用的叉頭蛋白P3 (factor forkhead box protein P3， FoxP3)的表達(dá)，從而降低Treg細(xì)胞的數(shù)量。最后，Treg細(xì)胞也可直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活化和白細(xì)胞的募集。還有一種觀點認(rèn)為AS產(chǎn)生與機體兩個平衡Treg/Th17細(xì)胞與Th1/Th2細(xì)胞被打破有關(guān)，其中Treg/Th17細(xì)胞比例已被證明為動脈粥樣斑塊易損性的敏感指標(biāo)，且隨著病變的發(fā)展以及多血管的粥樣變化而傾向于Th17增多，因此在控制AS進(jìn)展過程中提高Treg細(xì)胞的比例，可增強抗炎細(xì)胞的作用并盡可能恢復(fù)細(xì)胞之間的平衡而對抗AS[4]。

一些臨床研究表明，冠心病患者外周Treg細(xì)胞數(shù)量減少。徐林杰等[5]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征(ACS)患者外周血CD4+CD25+CD127lowTreg細(xì)胞比例與對照組相比明顯降低，同樣在心肌梗死患者外周血中CD4Foxp3 Treg細(xì)胞也相對減少[6]。這種下降可能是通過干擾外周免疫耐受和刺激炎癥反應(yīng)而抑制Treg細(xì)胞增殖，而Zheng等[7]認(rèn)為冠心病患者Treg細(xì)胞功能下降是由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化分子STAT-3與Th17細(xì)胞數(shù)量增加，STAT-3主要抑制Foxp3表達(dá)和刺激Th17細(xì)胞分化、增殖，產(chǎn)生不可控制的免疫反應(yīng)；而對Treg細(xì)胞有促進(jìn)增殖作用的STAT-5表達(dá)減少，導(dǎo)致免疫抑制作用相對減弱。

這些臨床研究表明了Treg細(xì)胞發(fā)揮著抗AS的作用。George等[8]發(fā)現(xiàn)斑塊不穩(wěn)定的患者血中Treg細(xì)胞及IL-10表達(dá)降低，但有些研究認(rèn)為血中Treg細(xì)胞水平高低并不能直接代表AS嚴(yán)重程度，因為其中還有其他一些免疫細(xì)胞參與AS的發(fā)生和發(fā)展。

2 Treg細(xì)胞抗AS的作用機制

Treg細(xì)胞抗AS的分子機制，可能與免疫抑制因子IL-10、 TGF-β，穿孔蛋白及顆粒酶等的分泌、 細(xì)胞接觸抑制以及抗原呈遞細(xì)胞的功能修飾或凋亡等有關(guān)，而這些過程的發(fā)生場所可能在動脈的三級淋巴器官[9]，目前公認(rèn)的作用機制有兩種：(1)細(xì)胞接觸抑制：Treg細(xì)胞表面表達(dá)膜分子細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen CTLA-4/CD25),是一種抑制性的共刺激信號分子，其介導(dǎo)Treg細(xì)胞激活后，活化的細(xì)胞又增加其表達(dá)并呈持續(xù)性[10]，CTLA-4與B7家族分子B7-1(CD80)和B7-2(CD86)結(jié)合，誘導(dǎo)下游的巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞內(nèi)吲哚胺2-3-二氧化酶(IDO)表達(dá)，這種酶可以將色氨酸脫羧酶轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，后者可有效地抑制細(xì)胞代謝，從而使所在細(xì)胞功能下降，這種抑制信號甚至可以降低IFN-γ、集落刺激因子等促炎因子的表達(dá)[11]。而一種T細(xì)胞粘附蛋白——淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-I)與CTLA-4有類似的功能，在細(xì)胞接觸抑制中也起到了一定的作用。有些研究還發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞通過半乳糖凝集素(Galectin-1)介導(dǎo)與T細(xì)胞表面的糖蛋白受體結(jié)合，可抑制T細(xì)胞分泌IL-2和干擾素-γ。(2)活化的Treg細(xì)胞分泌功能:①Treg細(xì)胞可大量產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，而這些因子也可誘導(dǎo)CD4+CD25-T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg細(xì)胞[12]。TGF-β通過TGF-β受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)活化，是啟動和維持FoxP3表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子環(huán)；IL-10可抑制單核和巨噬細(xì)胞的抗原呈遞和炎性介質(zhì)的分泌，從而使IL-1,TNF-β等減少，還可抑制MHCⅡ類分子、共刺激信號CD86以及粘附因子在巨噬細(xì)胞和DC上的表達(dá)，同時降低IL-2使其對T細(xì)胞增殖和活化的刺激作用下降，并導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，從而起到免疫抑制作用。②Treg細(xì)胞分泌一種顆粒酶A，在穿孔蛋白協(xié)助下順利進(jìn)入效應(yīng)T細(xì)胞胞內(nèi)，充分發(fā)揮其特異性的酶解作用，使細(xì)胞核裂解、死亡，從而導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎和抑制AS的效果。

3 影響Treg細(xì)胞增殖的因素

目前研究充分證實了AS的抑制程度與Treg細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，提示通過增加 Treg 細(xì)胞數(shù)量可以有效防治AS。既然提高Treg細(xì)胞數(shù)量可以抑制AS進(jìn)展，這便為AS的防治指出了一個新的方向。 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖的因子及方法，并開始從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向臨床去探討其可行性。

3.1 IL33/ST2信號

IL33屬于IL-1家族成員，能調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞，Th2、巨噬細(xì)胞等在炎癥過程中的作用，IL33與特異性受體ST2結(jié)合，抑制AS早期泡沫細(xì)胞形成，同時促進(jìn)IL-5分泌和ox-LDL抗體產(chǎn)生，抑制AS的發(fā)展[13]，Asaf 等[14]發(fā)現(xiàn)ST2/IL33信號通路可促進(jìn)Treg 細(xì)胞增殖，并可誘導(dǎo)其高度表達(dá)FoxP3和ST2，產(chǎn)生顯著的免疫抑制作用，目前具體機制還未明確[15]。

3.2 骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells， BM-MSCs)

BM-MSCs已被研究證實可抑制免疫反應(yīng)，它主要通過抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞，DC細(xì)胞的分化和增殖。此外還發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可改善AS的病變： Wang等[16]發(fā)現(xiàn)在Apoe-/-小鼠模型上移植MSC可有效的縮小粥樣斑塊面積，抑制巨噬來源的泡沫細(xì)胞形成，最主要的是其可激活JAK / STAT信號通路，從而部分的誘導(dǎo)炎性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)下降[17]，顯著增加Treg 細(xì)胞數(shù)量和功能，誘導(dǎo)IL-10、IL-6、TGF-β等抗炎因子表達(dá)，同時下調(diào)IFN-γ、hs-CRP等促炎因子，從而產(chǎn)生抗AS作用，因此，向AS病人注射BM-MSCs可能會有顯著的臨床效果。

3.3 ox-LDL 耐受誘導(dǎo)

ox-LDL除了能募集單核細(xì)胞，增加內(nèi)皮與單核細(xì)胞的粘附，趨化內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)外，還可與單核/巨噬細(xì)胞結(jié)合使之形成泡沫細(xì)胞而引發(fā)AS的形成。ox-LDL耐受誘導(dǎo)可顯著減弱其促進(jìn)AS的炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)ox-LDL口飼LDLr-/-(LDL receptor-/-) 小鼠能顯著縮小AS斑塊的面積，外周及病灶處的Treg細(xì)胞以及TGF-β分泌量亦明顯增加。另一研究通過對新生Apoe-/-小鼠ox-LDL耐受誘導(dǎo)后亦得出類似結(jié)論。Zhong等[18]經(jīng)鼻腔對Apoe-/-小鼠多次給予小劑量ox-LDL，其耐受誘導(dǎo)后發(fā)現(xiàn)CD4+LAP+及CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞比例明顯增加。泡沫細(xì)胞相對減少，AS明顯減輕。這些研究都表明ox-LDL誘導(dǎo)免疫耐受可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖而抑制AS。

3.4 anti-CD3單克隆抗體

抗CD3單克隆抗體作為經(jīng)典的免疫抑制劑，一直用于治療器官移植后急性排斥和自身免疫性疾病。Tomoyuki等[19]發(fā)現(xiàn)利用 anti-CD3抗體或IgG可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生,同時TGF-β的表達(dá)量也顯著提高。研究證實anti-CD3抗體口服或鼻飼后具有生物活性，可依賴TGF-β誘導(dǎo)CD4+LAP+Treg 細(xì)胞增多對抗AS?？诜nti-CD3抗體為體內(nèi)Treg細(xì)胞增殖提供了一種可行方法，或許在不久的將來可應(yīng)用于臨床。

3.5 Myd-88蛋白

Myd-88是Toll樣受體通路中的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在AS過程中，未成熟CD11c+DCs在抗原刺激下暴露出TLR/Myd-88,變成成熟的DCs，之后活化效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cells Teff)細(xì)胞和Treg細(xì)胞，Treg細(xì)胞一方面通過分泌大量TGF-β使MCP-1的產(chǎn)生受到抑制，減少了巨噬細(xì)胞的募集和活化，從而表現(xiàn)出保護(hù)動脈的作用；另一方面，Treg細(xì)胞直接抑制Teff細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖，進(jìn)一步發(fā)揮抗AS作用，Myd-88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在其中起到了重要的作用，Manikandan等[20]通過實驗發(fā)現(xiàn)，缺少Myd-88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小鼠外周血中Treg細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量都相對減少，但Treg細(xì)胞的減少幅度明顯大于效應(yīng)T細(xì)胞，因此有理由推斷增加Myd-88信號有助于減少AS的發(fā)生。

3.6 FoxP3蛋白

大多數(shù)Treg細(xì)胞可特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 FoxP3，自身抗原肽MHC復(fù)合物可與T細(xì)胞抗原受體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活特定轉(zhuǎn)錄因子后使之結(jié)合到 FoxP3基因啟動子或增強子區(qū) 而調(diào)控FoxP3基因轉(zhuǎn)錄。FoxP3可在基因錄水平下調(diào)促炎因子TNF、IL-2 等的表達(dá)，并上調(diào)免疫抑制因子IL-10、TGF-β等的表達(dá)，從而發(fā)揮抗AS的作用。FoxP3這一重要作用提示增加其數(shù)量或活性來增強Treg細(xì)胞抑制AS的效應(yīng)是可行的。

3.7 IL-35細(xì)胞因子

盡管目前對IL-35在AS的作用認(rèn)識仍然有限[21]，但現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為IL-35具有免疫抑制和抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)IL-35缺失的小鼠更易形成AS(相對于野生型)，因為增加了動脈壁的炎癥反應(yīng)，同時，IL-35可支持CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞的克隆性增殖，刺激幼稚CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為IL-35依賴的有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞，還可防止幼稚T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞，抑制Th1、Th17的促炎作用。因此可以利用IL-35來促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖和抑制炎癥反應(yīng)。

4 展 望

Treg 細(xì)胞是已被證實的具有抗 AS 功能的T細(xì)胞，而與Treg 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子很多已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和研究。因此，可通過免疫因子促進(jìn) Treg 細(xì)胞在體內(nèi)的增殖已進(jìn)入實驗階段，并且具有很好的發(fā)展前景，為 AS 的防治提供了一種新的措施。但是從基礎(chǔ)實驗向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的過程中，還有適應(yīng)證、合適劑量、毒副作用及安全性、有效性及其檢測方法等諸多問題亟待解決。相信不久的將來，免疫治療必將成為防治AS的一種新方法。

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Anti-atherosclerotic Treg cells

ZHANG Ying1，YANG Jun-yuan2，LIU Chang-hong3

(1.MedicalPostgraduateofDalianMedicalUniversity, 2014Grade，Dalian116044，China；2.SecondClinicalCollegeofDalianMedicalUniversity,SevenYear2011，Dalian116027，China；3.DepartmentofThoracicSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Atherosclerosis is a process of lipid deposition in the arterial wall with gradual plaque formation in association with chronic inflammation. Treg cells play a protective role in atherosclerosis. Through cell-to-cell contact inhibition and secretion of IL-10, TGF-β and other cytokines, it suppresses effector T cell activation, proliferation and inhibits the formation and development of plaque. Therefore, studying the factors associated with Treg cell proliferation, such as IL33 / ST2, BM-MSCs, ox-LDL, anti-CD3 monoclonal antibody, Myd-88, etc. will provide a new direction for the prevention and treatment of AS.

Treg cells; atherosclerosis; cytokines

10.11724/jdmu.2015.06.24

張 穎(1987-)，男，湖北天門人，碩士研究生。E-mail:377603050@qq.com

劉長宏，教授。E-mail:liuchanghong@dl.cn

R392.19

A

1671-7295(2015)06-0615-04

張穎，楊鈞媛，劉長宏. 抗動脈粥樣硬化的Treg細(xì)胞[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015,37(6)：615-618.

2015-05-06；

2015-11-10)