張 朋，孫 媛，姚媛媛，劉 佳

(大連醫(yī)科大學(xué) 生物教研室，遼寧 大連116044)

白藜蘆醇(3，5，4’-三羥基二苯乙烯)，是一種非黃酮類的多酚化合物，分子式為C14H12O3，相對(duì)分子質(zhì)量為228.25［1］。研究表明，白藜蘆醇是植物遭受感染或者損害等在應(yīng)激狀態(tài)下所產(chǎn)生的，它廣泛存在于葡萄、花生、虎杖等天然植物以及酒類飲品中。大量的研究及報(bào)道顯示白藜蘆醇具有抗氧化以及抗衰老的功效，可以延長(zhǎng)從低等生物酵母到高等脊椎動(dòng)物等不同生物體的壽命［2］。研究表明，白藜蘆醇還可以緩解甚至阻止很多疾病的發(fā)生發(fā)展，包括癌癥、心血管疾病以及缺血性損傷等［3］。近年來，關(guān)于白藜蘆醇抗腫瘤機(jī)制的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。

女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤可以發(fā)生在女性內(nèi)外生殖器官的任何一個(gè)部位［4］，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界關(guān)注的難題之一，嚴(yán)重威脅著女性的健康，影響其生活質(zhì)量。最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤包括宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌以及卵巢癌等。臨床上對(duì)于女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的治療策略多為手術(shù)合并放化療。近年來，國內(nèi)外學(xué)者廣泛研究了白藜蘆醇對(duì)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的治療作用及其內(nèi)在機(jī)制，本文將對(duì)此作一綜述。

1 白藜蘆醇與宮頸癌

在中國宮頸癌的發(fā)病率占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤 的第1 位［5］。近年來隨著宮頸涂片普查工作的不斷開展，宮頸癌已基本可以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，臨床上除了手術(shù)治療以外，化療是治療難治或者復(fù)發(fā)型宮頸癌的有效手段。近年來，從中草藥等天然植物中提取抗癌藥物是一個(gè)研究的熱點(diǎn)［6］。白藜蘆醇作為一種新型藥物，在治療宮頸癌方面得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1.1 白藜蘆醇對(duì)宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

Zhang P 等［7］在白藜蘆醇抗宮頸癌方面的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)白藜蘆醇處理的人宮頸癌細(xì)胞系HeLa，SiHa 和C33A 均出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期S期阻滯的現(xiàn)象，在此實(shí)驗(yàn)所檢測(cè)的Wnt，Notch 和STAT3 這3 條信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用的是STAT3信號(hào)通路。Dhandayuthapani 等［8］的研究表明，白藜蘆醇處理的HeLa 細(xì)胞經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析后，發(fā)現(xiàn)各實(shí)驗(yàn)組S 期細(xì)胞比例有所增高，而G2/M 期細(xì)胞的比例相應(yīng)的有所減少，處理組的凋亡率明顯高于對(duì)照組并呈劑量依賴性(P ＜0.01)，各實(shí)驗(yàn)組HeLa 細(xì)胞 survivin 的表達(dá)均低于對(duì)照組，而caspase3 的表達(dá)均高于對(duì)照組，提示白藜蘆醇能夠明顯抑制人宮頸癌HeLa 細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制survivin 的表達(dá)，上調(diào)caspase3 的表達(dá)有關(guān)。Shi YH 等［9］應(yīng)用RT -PCR及Western -blot 的研究方法檢測(cè)白藜蘆醇處理前后宮頸癌細(xì)胞系基因表達(dá)的變化情況，結(jié)果表明白藜蘆醇能夠明顯降低宮頸癌細(xì)胞中EGF 的mRNA及蛋白表達(dá)水平。García -Zepeda SP 等［10］對(duì)白藜蘆醇抗腫瘤作用與自噬之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果表明白藜蘆醇的抗宮頸癌機(jī)制可能與自噬作用有一定的相關(guān)性。

1.2 白藜蘆醇對(duì)宮頸癌細(xì)胞系蛋白質(zhì)組的影響

蛋白質(zhì)組的概念最早是在1995年由Marc Wilkins 提出的，蛋白質(zhì)組本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，翻譯后的修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用等，由此獲得蛋白水平上的關(guān)于疾病發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞代謝等過程的整體而全面的認(rèn)識(shí)［11］。有學(xué)者選取宮頸腺癌細(xì)胞系HeLa 作為研究對(duì)象，具體研究了白藜蘆醇對(duì)HeLa 蛋白質(zhì)組有何影響。在同樣的條件下分別對(duì)50 μmol/L 白藜蘆醇處理前后的HeLa 細(xì)胞的總蛋白進(jìn)行SDS -PAGE 雙向電泳并在電泳結(jié)束后用凝膠掃描儀掃描電泳處理前后的膠，從而可以分別得到正常培養(yǎng)組和白藜蘆醇處理組的HeLa 細(xì)胞的蛋白質(zhì)組圖譜。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的軟件分析顯示，在所有膠中一共檢測(cè)到了696 個(gè)點(diǎn)，對(duì)所檢測(cè)到的點(diǎn)進(jìn)行比較，選擇表達(dá)量出現(xiàn)增加或者降低2 倍及2 倍以上的蛋白質(zhì)作為差異蛋白。結(jié)果顯示一共可以檢測(cè)并統(tǒng)計(jì)到12 個(gè)差異蛋白而且所檢測(cè)到的所有差異蛋白的表達(dá)均出現(xiàn)不同程度的上調(diào)現(xiàn)象，包括原肌球蛋白、細(xì)胞核糖核蛋白C、鋅指蛋白、鈣連接蛋白、微管蛋白β、熱休克蛋白70、α 烯醇化酶、丙酮酸激酶、雌激素受體β、氨基甲酰磷酸合成酶、膜粘連蛋白以及核糖體蛋白。這12 種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中所起的生物學(xué)功能主要是參與細(xì)胞的分化，凋亡以及能量代謝等［12］。

1.3 白藜蘆醇在宮頸癌術(shù)后放、化療中的作用

有研究表明，在宮頸癌患者手術(shù)后如果用中藥聯(lián)合白藜蘆醇進(jìn)行治療可以明顯改善化療患者的體力狀況，提高QOL 評(píng)分，從而提升患者的生活質(zhì)量［13］。研究證實(shí)，白藜蘆醇可以減輕放療對(duì)生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)腫瘤患者產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，并可以有效減輕放療期間患者的骨髓抑制［14］?；颊咴谥委熎陂g均未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能的損害，而且后期隨訪的結(jié)果表明肝、腎功能未見異常，血象指標(biāo)逐漸恢復(fù)［15］。以上結(jié)果表明以中藥聯(lián)合白藜蘆醇進(jìn)行治療的方法無明顯毒副反應(yīng)，療效確切，安全性好，具有較好的應(yīng)用前景。

2 白藜蘆醇與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性，是起源于子宮內(nèi)膜腺體的惡性腫瘤，又稱子宮體癌，大部分的病理類型為腺癌［16］。近年來，隨著生活水平的提高以及激素替代治療的廣泛應(yīng)用，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。目前臨床上對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療包括手術(shù)輔助化療或者激素治療，但眾所周知，化療藥物昂貴并很易形成耐藥，最重要的是化療藥物的毒副作用常常非常嚴(yán)重，因此尋找高效低毒的治療藥物至關(guān)重要。

2.1 白藜蘆醇對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡的影響

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生過程漫長(zhǎng)并且其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，在其發(fā)生發(fā)展過程中由于信號(hào)通路的異常從而對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡出現(xiàn)的異常調(diào)控可能發(fā)揮了重要的作用。針對(duì)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞系的相關(guān)研究表明，當(dāng)采用不同濃度的白藜蘆醇和不同作用時(shí)間處理人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系后，可以觀察到白藜蘆醇對(duì)細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可引起子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的細(xì)胞周期G0/G1期比例增加，同時(shí)S 期細(xì)胞的比例減少。白藜蘆醇抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)可能與上調(diào)Bax，下調(diào)bcl -2的表達(dá)有一定相關(guān)性［18］。

2.2 白藜蘆醇對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系基因表達(dá)的影響

白藜蘆醇的抗子宮內(nèi)膜癌作用可以通過干擾多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變相關(guān)基因的表達(dá)狀態(tài)而實(shí)現(xiàn)。survivin 是凋亡抑制蛋白家族中的一個(gè)新成員，它是通過效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1 的cDNA 與人類基因庫雜交而分離得到。survivin 定位于17q25，編碼蛋白含有142 個(gè)氨基酸，分子量為16.5 kDa。其不僅能夠抑制細(xì)胞凋亡，而且能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖并促使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化［19］。Evans 等［20］分別研究了正常培養(yǎng)和白藜蘆醇處理的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中survivin的表達(dá)情況，結(jié)果表明處理后survivin 的表達(dá)明顯下降。在細(xì)胞周期的調(diào)控中，G1/S 期限制點(diǎn)決定著細(xì)胞周期的進(jìn)程，具體表現(xiàn)在是進(jìn)入S 期完成細(xì)胞分裂還是退出細(xì)胞周期從而進(jìn)入到靜止期(G0期)。細(xì)胞一旦越過G1/S 期限制點(diǎn)，細(xì)胞周期的進(jìn)行過程就具有自主性。cyclinD1 是G1/S 期的重要介質(zhì)，它在多種腫瘤中處于高度表達(dá)狀態(tài)。在對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究中表明，cyclinD1 在子宮內(nèi)膜癌中處于高表達(dá)水平，而經(jīng)白藜蘆醇處理后其表達(dá)水平顯著降低［21］。Notch 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有著密切的關(guān)系，此通路在胚胎發(fā)育，成熟組織的穩(wěn)態(tài)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中均具有十分重要的意義。Notch1 是重要的Notch 受體家族成員之一，其表達(dá)異常在調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，凋亡以及細(xì)胞周期等過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Notch1 在增生性子宮內(nèi)膜腺體中的表達(dá)情況為染色呈中等強(qiáng)度且基質(zhì)中不表達(dá)，而在部分內(nèi)皮細(xì)胞中呈低表達(dá)水平。而在子宮內(nèi)膜癌組織中，Notch1 在基質(zhì)中卻普遍高表達(dá)，在腺體中表達(dá)較弱。并且從增生到癌的不同發(fā)展階段，Notch1 核染色逐漸增強(qiáng)。白藜蘆醇可以抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中Notch1 的表達(dá)水平，這可能也是白藜蘆醇抗子宮內(nèi)膜癌的機(jī)制之一［22］。

2.3 白藜蘆醇在子宮內(nèi)膜癌放、化療中的作用

臨床上，放療是對(duì)老年患者以及有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥不能耐受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者的一種重要的治療方法。子宮內(nèi)膜癌對(duì)放射線的敏感性相對(duì)于宮頸癌來說效果較差，因此常常采用同步放化療的方法來提高放射線對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用［23］。目前臨床上治療晚期子宮內(nèi)膜癌的一線化療方案為紫杉醇+鉑類聯(lián)合化療［24］，晚期子宮內(nèi)膜癌患者大多年老并且體弱，如果一線化療失敗，患者對(duì)化療藥物的耐受性就會(huì)大大下降，治療也就會(huì)變得非常困難，因此臨床上急需一種低毒且有效的化療藥物，而白藜蘆醇正具有高效低毒的特點(diǎn)。有研究表明，白藜蘆醇應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的同步放化療已初步證實(shí)具有良好療效，它對(duì)各種進(jìn)展期的人子宮內(nèi)膜癌均有緩解作用，在人子宮內(nèi)膜癌的有效率最高可達(dá)80%［25］。應(yīng)用白藜蘆醇治療子宮內(nèi)膜癌，具有很好的耐受性并且具有較好的近期療效，因此值得開展下一步的臨床研究以證實(shí)其應(yīng)用價(jià)值。

3 白藜蘆醇與卵巢癌

卵巢癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌而列居第3位，但卵巢癌的致死率卻占各類女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位［26］。卵巢癌起病比較隱匿，患者就診時(shí)多數(shù)已經(jīng)發(fā)展為中、晚期，故治愈率較低，加之容易產(chǎn)生化療耐藥等原因，因此卵巢癌的死亡率極高［27］。綜上所述，臨床上迫切需要尋找一些新的治療方法，以延緩復(fù)發(fā)并提高卵巢癌患者的生存率。近年來，大量的研究證實(shí)白藜蘆醇具有抗卵巢癌增殖以及轉(zhuǎn)移的功能，其機(jī)制涉及了多個(gè)環(huán)節(jié)。

3.1 白藜蘆醇對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖的影響

有研究表明白藜蘆醇可以明顯抑制人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780 的體外增殖，并且這種作用具有一定的劑量和時(shí)間依賴性。此項(xiàng)研究是通過MTT 法檢測(cè)了白藜蘆醇對(duì)人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780 的作用特點(diǎn)，研究結(jié)果表明各濃度白藜蘆醇作用于細(xì)胞72 h 后，A2780 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率與正常培養(yǎng)組比較均達(dá)到80%以上［28］。還有實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了TUNEL 的實(shí)驗(yàn)方法，研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了白藜蘆醇能夠誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780 發(fā)生凋亡現(xiàn)象。不同劑量的白藜蘆醇處理細(xì)胞分別12、24、48、72 h 后，細(xì)胞凋亡率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而出現(xiàn)明顯增加的現(xiàn)象，以上結(jié)果都證實(shí)了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是白藜蘆醇?xì)寺殉舶┘?xì)胞的重要機(jī)制之一［29］。針對(duì)卵巢癌細(xì)胞系COC1 的研究結(jié)果表明經(jīng)白藜蘆醇處理的COC1 細(xì)胞出現(xiàn)明顯的核固縮現(xiàn)象，胞漿內(nèi)可觀察到凋亡小體的形成，瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果呈現(xiàn)出細(xì)胞凋亡所特有的DNA 梯狀條帶，并且細(xì)胞的凋亡率與藥物濃度和作用時(shí)間呈正相關(guān)［30］。

3.2 白藜蘆醇對(duì)卵巢癌細(xì)胞周期的作用

細(xì)胞周期調(diào)控異常導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖以及凋亡減少是卵巢癌浸潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。針對(duì)卵巢癌細(xì)胞系COC1 的研究結(jié)果表明，白藜蘆醇可以使COC1 細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞周期S 期阻滯，流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果可見明顯的S 期細(xì)胞增多現(xiàn)象［31］。也有研究表明，白藜蘆醇可以使一些卵巢癌細(xì)胞系的細(xì)胞周期阻滯在G1期［32］。由此可知，白藜蘆醇通過阻滯卵巢癌細(xì)胞周期，干擾了腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖從而實(shí)現(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

3.3 白藜蘆醇調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞之間的黏附能力

腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的首要步驟就是癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的黏附能力下降，因此一些癌細(xì)胞就會(huì)從原發(fā)組織中分離脫落，進(jìn)而與血管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生黏附作用，這是癌細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。針對(duì)人高轉(zhuǎn)移卵巢癌細(xì)胞系的研究表明，白藜蘆醇作用于人高轉(zhuǎn)移卵巢癌細(xì)胞6 h 后對(duì)細(xì)胞的體外趨化運(yùn)動(dòng)有明顯的抑制作用，但對(duì)于此細(xì)胞侵襲人工基底膜的能力并無影響［33］。還有研究表明，白藜蘆醇可以通過抑制caspase3 的活性抑制卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［34］。

綜上所述，目前盡管國內(nèi)外學(xué)者在白藜蘆醇抗女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤方面的研究已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，但針對(duì)其具體作用機(jī)制的研究還不是十分深入。由于白藜蘆醇可以對(duì)多種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤起到抑制生長(zhǎng)促進(jìn)凋亡的作用，再加上其無毒副作用的優(yōu)勢(shì)，因此有望成為新一代的抗腫瘤藥物。

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