張小蕾，石 紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連116011)

輸卵管癌肉瘤(carcinosarcomas of the fallopian tube)是一種由惡性上皮成分(癌)和惡性間葉成分(肉瘤)混合生長(zhǎng)的腫瘤，因通常被認(rèn)為來(lái)源于苗勒氏管具有原始多潛能的間胚葉組織，又被稱為惡性苗勒氏管混合瘤(malignant mixed Müllerian tumors，MMMTs)或惡性中胚層混合瘤。它極為罕見(jiàn)，僅占生殖道惡性腫瘤0.1% ～0.5%［1］。該病早期診斷困難，大多為手術(shù)病理診斷，且預(yù)后差?，F(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 病理學(xué)特征

輸卵管癌肉瘤同時(shí)含有癌和肉瘤兩種成分，具有高度侵襲行為。其癌成分以腺體分化為主，如內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞樣及漿液性類型，或罕見(jiàn)的鱗狀細(xì)胞分化［2］;而根據(jù)癌肉瘤中肉瘤成分來(lái)源可分為同源性和異源性，來(lái)源于Müllerian 組織即為同源性，如平滑肌;而非Müllerian 組織來(lái)源即為異源性，如橫紋肌、骨、軟骨［1］，異源成分較同源成分更多見(jiàn)，在Yokoyama等［3］總結(jié)的59例輸卵管癌肉瘤病例中，同源性為21 例(35. 6%)，而異源性為37 例(62.7%)，1 例組織類型不明;其中，37 例異源性病例中，最常見(jiàn)的為軟骨肉瘤(75.7%)，其次為橫紋肌肉瘤(21.6%)，另有2 例病例為骨肉瘤、脂肪肉瘤和惡性纖維細(xì)胞肉瘤，這與Gupta 等［4］的研究結(jié)論相似。有些報(bào)道指出，癌肉瘤的預(yù)后與其肉瘤成分可能有關(guān)，異源性癌肉瘤較同源性癌肉瘤的預(yù)后似乎更差［5-6］，但目前更傾向于兩者的預(yù)后并無(wú)差別［3，7-8］。

輸卵管癌肉瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為盆腔或腹腔內(nèi)，而像肝、肺和骨的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很罕見(jiàn);這與原發(fā)性輸卵管癌的轉(zhuǎn)移途徑似乎相似，即盆腔播散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移病灶包含上皮或間質(zhì)成分，或同時(shí)包含這兩種成分，這與子宮癌肉瘤相似［9］。值得注意的是，淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移與腫瘤的成分相關(guān)，癌成分更傾向于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而肉瘤成分則傾向于血行轉(zhuǎn)移［10］。

免疫組化有助于癌肉瘤的病理診斷，如在上皮成分及部分間質(zhì)成分中，cytokeratin (+)，EMA(+)，vimentin (+)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志如NSE 以及Leu-7 可能存在陽(yáng)性;另外在間質(zhì)成分中，多有平滑肌肌動(dòng)蛋白(+);CD10 及CD34 也可為陽(yáng)性;肌紅蛋白、MyoD1 陽(yáng)性可見(jiàn)于橫紋肌成分［11］。

2 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于癌肉瘤的發(fā)病機(jī)制一直存在著爭(zhēng)論，就其起源目前主要有3 種學(xué)說(shuō):(1)碰撞學(xué)說(shuō)(collision theory)，即多克隆學(xué)說(shuō)，認(rèn)為癌和肉瘤來(lái)自不同的起源，在生長(zhǎng)浸潤(rùn)過(guò)程中相遇而成;(2)復(fù)合學(xué)說(shuō)(combination tumor theory)，指上皮和間葉兩種成分共同起源于一個(gè)干細(xì)胞，在增殖過(guò)程中該細(xì)胞獲得了異常分化的能力，最后形成一個(gè)雙相性腫瘤;(3)轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)(conversion theory)，此學(xué)說(shuō)認(rèn)為癌肉瘤中的肉瘤成分并非真正的腫瘤組織，而是由癌成分刺激或誘導(dǎo)其周圍的間質(zhì)發(fā)生反應(yīng)性增生并出現(xiàn)異型性［12-13］。

在20 世紀(jì)50 ～70年代，不少研究者相信碰撞學(xué)說(shuō)，而從20 世紀(jì)80年代后期以后，支持單克隆起源說(shuō)者日益增多，認(rèn)為至少大多數(shù)癌肉瘤是同一細(xì)胞起源，本學(xué)說(shuō)的依據(jù)為該腫瘤的癌與肉瘤成分區(qū)域間常有組織學(xué)過(guò)渡帶，該帶的瘤細(xì)胞呈上皮與間葉細(xì)胞的中間形態(tài)及表型(cytokeratin 與vimentin雙重陽(yáng)性)，以及肉瘤區(qū)細(xì)胞的cytokeratin 表達(dá)［14］。許多學(xué)者通過(guò)P53 及cytokeratin、vimentin、SMA、EMA、laminin 及tenasein 的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的證據(jù)支持癌肉瘤是由單一的上皮細(xì)胞克隆發(fā)生，并經(jīng)上皮向間質(zhì)分化而形成癌肉瘤［15］。

3 臨床表現(xiàn)

輸卵管癌肉瘤和輸卵管原發(fā)性癌的臨床癥狀相似，多數(shù)患者為絕經(jīng)后婦女，其平均發(fā)病年齡為57.5歲，較子宮內(nèi)膜癌發(fā)病年齡小，而較輸卵管癌發(fā)病年齡稍大。最常見(jiàn)的癥狀有腹痛、不典型陰道流血、腹脹［1，9］，與原發(fā)性輸卵管癌不同的是，輸卵管癌肉瘤主要表現(xiàn)為生殖道流血而非陰道排水樣液［3］。當(dāng)患者表現(xiàn)出臨床癥狀時(shí)，約75%病例已出現(xiàn)輸卵管外腫瘤的擴(kuò)散［16］。

盆腔包塊是最常見(jiàn)的陽(yáng)性體征，少數(shù)病例有大量腹水，在極少數(shù)病例中，惡性細(xì)胞在宮頸細(xì)胞涂片(5.1%)或內(nèi)膜診刮(7.7%)時(shí)被發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)果和輸卵管腺癌相似。此病術(shù)前正確診斷很困難，具體診斷需要依靠術(shù)后病理診斷，Imachi 等［9］回顧了39例輸卵管癌肉瘤病例，其中僅有2 例術(shù)前被診斷為輸卵管惡性腫瘤，而術(shù)前最常誤診為卵巢腫瘤(60.0%)，其次為輸卵管炎或者輸卵管積水(10.0%)，子宮內(nèi)膜癌(10. 0%)，盆腔松弛癥(10.0%)，子宮肌瘤(3.3%)。

關(guān)于輸卵管癌肉瘤的影像報(bào)道很少，有一文獻(xiàn)示輸卵管癌肉瘤與輸卵癌相比，前者M(jìn)RI 表現(xiàn)為信號(hào)不均勻，而后者信號(hào)均勻［17］，這提示MRI 可能較CT 更能反映盆腔腫瘤來(lái)源，且更能確定腫瘤的影像特征，從而支持輸卵管癌肉瘤的術(shù)前診斷［4］。

4 鑒別診斷

輸卵管癌肉瘤主要依據(jù)手術(shù)病理確診，但因其罕見(jiàn)、病理成分復(fù)雜，且形態(tài)變化多，故常需與下列病變鑒別:(1)未成熟畸胎瘤:這兩者區(qū)別有一定困難，因?yàn)檫@兩種腫瘤均可能含有來(lái)自3 個(gè)生殖細(xì)胞層的成分，但神經(jīng)外胚層組織在癌肉瘤中很少見(jiàn)。另外，未成熟畸胎瘤的癌成分是典型的胚胎樣組織表現(xiàn)，這與癌肉瘤上皮成分特征不同;而且這兩個(gè)腫瘤好發(fā)人群不同，未成熟畸胎瘤好發(fā)于兒童或年輕成人，而癌肉瘤好發(fā)于絕經(jīng)后婦女［1，18］;(2)原發(fā)性子宮、卵巢癌肉瘤擴(kuò)散累及輸卵管:病變晚期常難以鑒別。當(dāng)子宮、卵巢與輸卵管同時(shí)存在癌肉瘤時(shí)，通常以各自瘤體大小、癌腫分布狀況來(lái)判斷是轉(zhuǎn)移病變或是原發(fā)灶，而若子宮或卵巢腫瘤體積明顯小于輸卵管、腫瘤呈多灶散在分布和易見(jiàn)瘤栓時(shí)，則常提示轉(zhuǎn)移可能［19］。

5 治 療

因?yàn)檩斅压馨┤饬龅暮币?jiàn)性，目前尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。治療上借鑒卵巢上皮性癌的治療措施，即腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔助以鉑類為基礎(chǔ)的化療［20］。行開(kāi)腹探查術(shù)時(shí)，分期手術(shù)應(yīng)包括收集腹水或腹腔沖洗液，全面探查腹膜表面，行全子宮切除術(shù)、雙附件切除、大網(wǎng)膜切除、淋巴結(jié)采樣和腹膜活檢。晚期患者應(yīng)盡可能切除所有病灶［21］。與卵巢癌手術(shù)一樣，強(qiáng)調(diào)腫瘤減滅術(shù)的徹底性［22］。有研究示大網(wǎng)膜切除和徹底的腫瘤減滅術(shù)可提高預(yù)后［23］。有報(bào)道示輸卵管傘端腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后明顯降低，故有學(xué)者建議輸卵管腫瘤分期應(yīng)包括I 期(傘端)(即Stage I(F))，以便更加全面地反映臨床分期及更有助于評(píng)估預(yù)后［24］。

回顧輸卵管癌肉瘤的治療方案，20 世紀(jì)90年代早期多為術(shù)后放療或不包括鉑類的多藥物聯(lián)合化療，此后，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療逐漸成為主要的化療方案，而在2000年以后，紫杉醇聯(lián)合鉑類的方案則被更頻繁地應(yīng)用。化療藥物的選擇似乎反映了輸卵管肉瘤治療方案的歷史變遷。1990年以前，輸卵管癌肉瘤治療策略多采納抗肉瘤成分的藥物，如大部分應(yīng)用長(zhǎng)春新堿、放線菌絲素-D、環(huán)磷酰胺和阿霉素;20 世紀(jì)90年代中期，隨著單克隆學(xué)說(shuō)的逐漸興起，歐洲婦產(chǎn)科腫瘤協(xié)會(huì)(GCG)通過(guò)前瞻性研究示順鉑對(duì)子宮癌肉瘤有效［25］，故又有大量報(bào)道采用阿霉素、環(huán)磷酰胺及順鉑來(lái)治療輸卵管癌肉瘤;在2001年有一關(guān)于紫杉醇對(duì)治療子宮癌肉瘤有效的研究引起了學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注［26］，此后又有一系列的報(bào)道示采用了紫杉醇/卡鉑(TC 方案)或紫杉醇/順鉑(TP 方案)治療輸卵管肉瘤，其中，有報(bào)道示1 例輸卵管癌肉瘤IIIc 期患者術(shù)后通過(guò)3 療程的TC 化療方案，使最大殘留病灶減小了60%(由7.5 cm 縮小至3 cm)，這提示TC 對(duì)輸卵管癌肉瘤可能是有效的治療方案［7］。有學(xué)者回顧分析了25 例子宮和卵巢癌肉瘤病例，此25 例中有17 例患者接受了順鉑和異環(huán)磷酰胺，或TC 化療，發(fā)現(xiàn)癌成分占主導(dǎo)患者的反應(yīng)率(87.5%)較以肉瘤成分占主導(dǎo)患者的反應(yīng)率(66.6%)高［27］。這為化療方案的選擇提供了一新視野，或許可依據(jù)癌成分和肉瘤成分在腫瘤中所占比例的大小決定化療方案，但這需要更多的研究證實(shí)。

術(shù)后輔助放療似乎對(duì)輸卵管癌肉瘤有效，在Carlson 等［28］關(guān)于5 例輸卵管癌肉瘤病例報(bào)道中，有4 例患者接受了術(shù)后輔助放療，或者術(shù)后放化療聯(lián)合治療，這4 例病例自確診后的無(wú)病期分別為58 個(gè)月，75 個(gè)月，80 個(gè)月，205 個(gè)月;另外，子宮癌肉瘤的有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期為I -III 期子宮癌肉瘤患者中接受手術(shù)及術(shù)后聯(lián)合放療者，較單純手術(shù)治療者的原位復(fù)發(fā)率下降，但其總生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)明顯影響，提示放療可能對(duì)盆腹腔的局部病灶有效［29］。但因輸卵管癌肉瘤很罕見(jiàn)，且行術(shù)后輔助放療的病人更是屈指可數(shù)，故放療對(duì)其的有效性需要進(jìn)一步考證。

6 預(yù) 后

事實(shí)上，無(wú)論癌肉瘤原發(fā)于哪個(gè)部位，其預(yù)后均極差，即使行手術(shù)干預(yù)和聯(lián)合化療，其生存期也常以月來(lái)衡量，偶有病例可存活≥5年，大多數(shù)患者在2年內(nèi)死亡，當(dāng)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)，75% ～90%病例中已經(jīng)出現(xiàn)盆腔或腹腔的廣泛播散［18］。

影響輸卵管癌肉瘤預(yù)后的因素主要有臨床分期、殘留灶大小、腫瘤范圍［9，30］。有一關(guān)于卵巢、輸卵管及腹膜癌肉瘤的研究中，作者通過(guò)秩和檢驗(yàn)及COX 回歸分析發(fā)現(xiàn):I 期早期診斷、非雙側(cè)卵巢腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤＜2 cm，和順鉑/異環(huán)磷酰胺化療藥物通常預(yù)示著生存期更好［23］。此外，有學(xué)者建議或許可將第二次手術(shù)探查應(yīng)用于輸卵管惡性腫瘤，以監(jiān)測(cè)病情，提高預(yù)后［3，9］。

綜上所述，輸卵管癌肉瘤預(yù)后極差，現(xiàn)在關(guān)于此疾病的文獻(xiàn)多為病例報(bào)道，缺乏大規(guī)模的回顧性或前瞻性研究，故目前針對(duì)其治療方案多基于經(jīng)驗(yàn)用藥。滿意的腫瘤減滅術(shù)和術(shù)后輔助鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療可能會(huì)提高預(yù)后，目前推薦的化療方案為紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療，但其有效性仍需要更多研究證實(shí);輔助放療似乎可減少?gòu)?fù)發(fā)率，這需更多證據(jù)支持。

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