孫灰灰，吳小濤

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

TNF-α與椎間盤退變關(guān)系的研究進(jìn)展

孫灰灰1，吳小濤2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

腰痛是骨科最常見癥狀之一，終板異常和椎間盤退變可能是椎間盤源性腰痛的病因。研究認(rèn)為，退變腰椎終板與腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)相關(guān)，TNF-α的高表達(dá)是產(chǎn)生疼痛的重要因素。作為能加速椎間盤退變的炎性因子，TNF-α在椎間盤退變過程中與其他基因產(chǎn)物有復(fù)雜的相互作用關(guān)系，目前已成為研究熱點(diǎn)。作者就近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于TNF-α與椎間盤退變關(guān)系的研究作一綜述，進(jìn)一步闡明TNF-α在椎間盤退變中的作用。

TNF-α；椎間盤退變；信號(hào)通路；炎性反應(yīng)；文獻(xiàn)綜述

終板異常和椎間盤退變可能是椎間盤源性腰痛的病因[1]。廖家新等[2]研究認(rèn)為，退變腰椎終板的MRI改變與TNF-α的表達(dá)相關(guān)，終板中TNF-α的高表達(dá)可能是下腰痛的原因之一。Weiler等[3]提出，TNF-α的表達(dá)量與椎間盤源性下腰痛有關(guān)，并提出TNF-α的高表達(dá)是產(chǎn)生疼痛的重要因素。作為能加速椎間盤退變的炎性因子[4]，TNF-α在椎間盤退變中的作用越來越受到重視，其在椎間盤退變過程中與其他炎性因子、基質(zhì)降解酶、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)等各種基因產(chǎn)物相互作用。作者對(duì)TNF-α在椎間盤退變中的作用作一綜述。

1 TNF-α及其與椎間盤退變的相關(guān)性

1975年，有學(xué)者對(duì)接種卡介菌的小鼠注射脂多糖后發(fā)現(xiàn)，其血清中含有一種能殺傷腫瘤細(xì)胞并使腫瘤組織發(fā)生壞死的因子，并稱之為腫瘤壞死因子(TNF)，包括TNF-α和TNF-β兩個(gè)亞型[5]。TNF-α又稱惡質(zhì)素，是一種單核因子，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其不僅具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，還有多種免疫調(diào)節(jié)作用，是一種強(qiáng)有力的炎性細(xì)胞因子。TNF-α有兩個(gè)細(xì)胞表面受體，分別為p55(TNFRⅠ)和p75(TNFRⅡ)。研究表明，TNF-α被腰椎間盤組織受體上的轉(zhuǎn)化酶激活而發(fā)揮生物學(xué)活性。盡管TNF-α對(duì)兩種受體均有較高的敏感性，但TNFRⅠ表達(dá)更為普遍。通常認(rèn)為，TNF-α主要通過TNFRⅠ發(fā)揮其生物學(xué)功能，而TNFRⅡ的主要功能是加強(qiáng)TNFRⅠ的效應(yīng)[6]。

Weiler等[3]通過免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)不同年齡、不同突出程度的人椎間盤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)： TNF-α在各年齡段人群中均有不同程度的表達(dá)；椎間盤突出者TNF-α表達(dá)較未突出者明顯增高；在老年人中表達(dá)較青年人明顯增高；TNF-α的表達(dá)水平與纖維環(huán)及髓核的退變程度呈顯著性正相關(guān)。Holm 等[7-9]均通過各自實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNF-α的表達(dá)與椎間盤退變程度呈正相關(guān)。盡管如此，研究發(fā)現(xiàn)TNFRⅠ在退變的椎間盤中表達(dá)無明顯增高，甚至較正常椎間盤有所降低，暗示了退變和突出的椎間盤降低了其對(duì)TNF-α的反應(yīng)性，導(dǎo)致TNF-α的生物學(xué)活性有所降低[6, 8]。

Hiyama等[6]通過單分子層培養(yǎng)鼠椎間盤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路的激活上調(diào)了TNF-α的表達(dá)，表明Wnt信號(hào)通路激活了椎間盤退變進(jìn)程。該研究組還發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路和TNF-α形成了局部正反饋效應(yīng)。You等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α處理的大型動(dòng)物椎間盤不僅結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而且上調(diào)了疼痛相關(guān)基因的表達(dá)，使退變椎間盤特有的分解代謝及合成等基因表達(dá)發(fā)生變化并引起退化的膠原蛋白積聚。該研究組認(rèn)為，TNF-α誘發(fā)的椎間盤退變是不易逆轉(zhuǎn)的。

2 TNF-α在椎間盤退變中的信號(hào)通路及其作用

Kato等[11]研究炎性細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬降解酶MMPs的作用機(jī)制后認(rèn)為，TNF-α是炎癥反應(yīng)的始作俑者。為了探究TNF-α誘發(fā)的髓核細(xì)胞老化信號(hào)通路，Mavrogonatou等[12]通過實(shí)驗(yàn)研究關(guān)于壓力誘導(dǎo)下椎間盤內(nèi)蛋白的磷酸化，發(fā)現(xiàn)P38絲裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶(P38 MAPK)和Jun核激酶(Juns)在經(jīng)TNF-α處理后15 min發(fā)生磷酸化，這兩種激酶的磷酸化在持續(xù)刺激1 h后即恢復(fù)到正常水平，通過MTT實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERKs)和蘇氨酸激酶(Akt)的磷酸化水平與正常有所差異，由此可見TNF-α并不直接影響髓核細(xì)胞活性和增殖能力，而是通過其他因子和信號(hào)通路介導(dǎo)。

2.1 TNF-α上調(diào)基質(zhì)降解酶的表達(dá)

Haro等[13-14]通過研究由椎間盤細(xì)胞、MMPs及炎性因子釋放等構(gòu)成的精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞和椎間盤組織的共培養(yǎng)系統(tǒng)中，TNF-α大量增殖，進(jìn)而導(dǎo)致MMP-3、MMP-7及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的高表達(dá)；但巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α需要依賴于MMP-7的介導(dǎo)。早有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤細(xì)胞長(zhǎng)期受壓后發(fā)生表型改變，進(jìn)而MMPs大量增殖，亦可導(dǎo)致TNF-α等炎性介質(zhì)的過度表達(dá)，導(dǎo)致炎性痛覺過敏的發(fā)生[9]，這說明TNF-α與MMP-7相互促進(jìn)、相互影響，形成一個(gè)局部正反饋效應(yīng)。TNF-α可以增加神經(jīng)根的敏感性，在退變椎間盤組織中對(duì)局部神經(jīng)根產(chǎn)生毒副作用，進(jìn)而導(dǎo)致腰痛發(fā)生[15-16]。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3是受TNF-α及IL-1β調(diào)控的，后兩者通過促進(jìn)降解酶的表達(dá)從而使基質(zhì)降解。此外，當(dāng)髓核細(xì)胞被SDC4-shRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)或用surfen處理后，TNF-α對(duì)MMP-3啟動(dòng)子的誘導(dǎo)效應(yīng)及NF-kB信號(hào)通路活性沒有發(fā)生變化，說明SDC4-shRNA不參與調(diào)控NF-kB和 MAPK 信號(hào)通路。在髓核細(xì)胞內(nèi)TNF-αMAPK信號(hào)通路是受TNF-α及IL-1β調(diào)控而發(fā)揮作用的，該通路已被證實(shí)可調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)。p38、 JNK和 ERK的特定抑制劑可以顯著降低TNF-α及IL-1β介導(dǎo)的MMP-3的表達(dá)，這說明MMP-3的轉(zhuǎn)化特點(diǎn)比我們既往的認(rèn)知要復(fù)雜得多。抑制p65 和 IKKβ信號(hào)后，TNF-α介導(dǎo)的MMP-3表達(dá)也受到抑制，突顯了NF-kB通路對(duì)MMP-3調(diào)控的重要性。Mavrogonatou等[12]通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，TNF-α處理牛髓核細(xì)胞24 h后其MMP-3的表達(dá)水平明顯升高，TNF-α介導(dǎo)的P38MAPK信號(hào)通路的MMP-3表達(dá)上調(diào)與其他學(xué)者用人椎間盤細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)取得的結(jié)果[18]一致。Seguin等[19-20]報(bào)道，TNF-α抑制了基質(zhì)金屬的合成，上調(diào)了MMP-1、MMP-3、MMP -13 和ADAM-TS4 及 ADAM-TS5等的表達(dá)，椎間盤細(xì)胞對(duì)TNF-α反應(yīng)表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)丟失、74%蛋白聚糖降解進(jìn)而老化加速。Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過NF-kB信號(hào)通路促使ADAMTS-5的表達(dá)上調(diào)，TNF-α在軟骨終板表達(dá)較高，其表達(dá)水平與ADAMTS-5的表達(dá)有必然聯(lián)系，但與ADAMTS-4無明顯關(guān)聯(lián)。這提示TNF-α扮演了可以選擇性上調(diào)ADAMTS-5的角色，進(jìn)一步說明TNF-α通過上調(diào)ADAMTS-5的表達(dá)水平介導(dǎo)軟骨終板的基質(zhì)降解。以上結(jié)果均表明，TNF-α可通過上調(diào)基質(zhì)降解酶的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解，促進(jìn)椎間盤髓核細(xì)胞老化，誘導(dǎo)椎間盤退變。

2.2 TNF-α影響生長(zhǎng)因子的表達(dá)

Liu等[22]發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和成纖維樣滑膜細(xì)胞中，IL-1β和TNF-α均可降低生長(zhǎng)分化因子的表達(dá)。Bramlage等[23]通過實(shí)驗(yàn)研究骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中的纖維母細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)的松龍和TNF-α可以顯著減低GDF-5的表達(dá)。Gruber等[24]把椎間盤細(xì)胞暴露于富含TNF-α的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)GDF-5的表達(dá)顯著下調(diào)。Ohba等[25]等研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過NF-kB通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致椎間盤組織產(chǎn)生血管。在巨噬細(xì)胞和椎間盤組織共培養(yǎng)條件下，TNF-α和VEGF表達(dá)明顯增高；而加入TNF-α拮抗劑后VEGF即無明顯增高，提示VEGF表達(dá)增高依賴于TNF-α的某種通路[26]。Ohba等[27]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以通過時(shí)間依賴性或劑量依賴性的方式使VEGF增高，而且其作用明顯強(qiáng)于IL-1β、 IFN-γ和 LPS等炎性因子。VEGF誘導(dǎo)的椎間盤內(nèi)血管生成的作用依賴于TNF-RI 和NF-kB信號(hào)通路。上述實(shí)驗(yàn)說明TNF-α可通過抑制GDF-5的表達(dá)、上調(diào)VEGF的表達(dá)，達(dá)到促使椎間盤退變的間接作用。

2.3 TNF-α促進(jìn)白細(xì)胞介素等其他炎性因子表達(dá)

Gabr等[28]將髓核細(xì)胞和纖維環(huán)置于不同的細(xì)胞因子環(huán)境下，結(jié)果顯示，與未使用細(xì)胞因子處理的髓核細(xì)胞及纖維環(huán)比較，NOx表達(dá)均明顯增高；在TNF-α持續(xù)存在的條件下，IL-17誘導(dǎo)的NOx表達(dá)比單純TNF-α或者IL-17處理有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)TNF-α處理后，髓核細(xì)胞及纖維環(huán)細(xì)胞的IL-6及細(xì)胞黏附分子-1(integrated computer aided manufacturing-1，ICAM-1)表達(dá)增高。IL-1與TNF-α是在全身及局部炎癥反應(yīng)早期起重要作用的炎癥細(xì)胞因子，是機(jī)體炎癥反應(yīng)早期的標(biāo)志物[29]。Kim等[30]也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-1和TNF-α共同作用可誘導(dǎo)髓核細(xì)胞發(fā)生老化性改變，降低Ⅱ型膠原、蛋白聚糖等基質(zhì)合成基因的表達(dá)，增加COX-2和MMP-3等退化基因的表達(dá)。Mavrogonatou等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α處理的髓核細(xì)胞可產(chǎn)生氧自由基ROS，在處理后的前30 min，ROS含量比正常升高了2.5倍。這些炎癥因子的高表達(dá)，均可不同程度導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞老化，加速椎間盤退變。

3 TNF-α與椎間盤退變的分子生物學(xué)治療

椎間盤退變的防治不僅可以減輕患者身心負(fù)擔(dān)，也可以節(jié)省醫(yī)療開支。目前針對(duì)該病的治療方案主要為脫水消腫、活血止痛等藥物治療及手術(shù)治療。Brandt等[31]對(duì)患未分化脊柱關(guān)節(jié)病者使用單克隆抗TNF-α抗體(英利昔單抗)，認(rèn)為抗TNF-α療法對(duì)未分化脊柱關(guān)節(jié)病患者有短期療效，且無明顯副作用。但對(duì)于已明確診斷的椎間盤退變性疾病，目前尚無確切有效的分子生物學(xué)療法。Mavrogonatou等[12]認(rèn)為，硫酸氨基葡萄糖可減弱TNF-α誘發(fā)的椎間盤內(nèi)炎性反應(yīng)，但其作用具有P38 MAPK依賴性，這說明硫酸氨基葡萄糖對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞老化發(fā)揮保護(hù)作用的信號(hào)通路需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。Hiyama等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 信號(hào)通路和TNF-α構(gòu)成的局部正反饋回路可誘導(dǎo)髓核細(xì)胞老化，該研究組認(rèn)為，阻斷該回路可以阻止髓核細(xì)胞老化。Fujita等[32]認(rèn)為，腰椎退變的炎性反應(yīng)隨年齡增大而出現(xiàn)減弱趨勢(shì)，TNF-α是MMPs強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，TNF-α誘導(dǎo)的MCP-1及MMP-3等因子表達(dá)也隨年齡的增大不斷減弱；針對(duì)MMP-3有望在將來產(chǎn)生椎間盤退變的生物學(xué)治療策略。Le Maitre等[8, 33]研究認(rèn)為，在退變的椎間盤組織中，IL-1RⅠ表達(dá)較TNFRⅠ明顯增高，認(rèn)為IL-1阻止了椎間盤退變可能的靶點(diǎn)。Studer等[34]研究認(rèn)為，抑制IL-6的分泌可以減弱IL-1和TNF-α的誘導(dǎo)衰老作用，從而阻止椎間盤退變。Kim等[35]研究發(fā)現(xiàn)，混有膠原蛋白基質(zhì)的富血小板血漿能明顯抑制髓核內(nèi)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)及降解酶，它能激活基質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)，使細(xì)胞分化趨于穩(wěn)定，進(jìn)而緩解椎間盤退變。

4 小結(jié)及展望

椎間盤退行性變過程非常復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍在分子和基因水平對(duì)其退變機(jī)制進(jìn)行探索[36]。盡管炎癥細(xì)胞因子在椎間盤退變過程中發(fā)揮的作用已得到初步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其與生長(zhǎng)因子、基質(zhì)降解酶、細(xì)胞外基質(zhì)等退變基因產(chǎn)物之間的相互作用及作用通路也已有了初步研究成果，但由于老化細(xì)胞內(nèi)基因產(chǎn)物的多樣性及其相互作用的復(fù)雜性以及老化相關(guān)通路的隱蔽性，椎間盤退變的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明，各細(xì)胞因子間的作用仍需進(jìn)一步明確。少量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，TNF-α拮抗劑可延緩椎間盤退變，但其確切療效、給藥方式及劑量，仍需大量實(shí)驗(yàn)研究探索。

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2014-11-13

2014-12-21

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272035)

孫灰灰(1989-)，男，江蘇東海人，在讀碩士研究生。E-mail:766005795@qq.com

吳小濤 E-mail:wuxiaotao@medmail.com.cn

孫灰灰，吳小濤.TNF-α與椎間盤退變關(guān)系的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2015，34(3)：448-452.

R329.28

A

1671-6264(2015)03-0448-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.029