黃亞，閆福嶺

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

阿司匹林抵抗研究進展

黃亞1，閆福嶺2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

阿司匹林是臨床最常用的抗血小板聚集藥物，在缺血性心腦血管疾病的防治方面具有極其重要的作用。在近年的臨床或?qū)嶒炇已芯恐腥藗儼l(fā)現(xiàn),服用阿司匹林的患者仍然有血栓事件的發(fā)生或血小板活性未被充分抑制的現(xiàn)象，稱為阿司匹林抵抗。作者對阿司匹林抵抗的原因、機制以及防治作一綜述。

阿司匹林抵抗；血小板；原因；機制；防治；文獻綜述

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，服用阿司匹林可顯著減少各類栓塞及血栓形成事件的發(fā)生，在缺血性心腦血管疾病的預(yù)防中具有重要價值。 2011年AHA/ASA關(guān)于缺血性腦卒中或短暫性腦缺血(TIA)發(fā)作預(yù)防指南指出：對于非心源性缺血性腦卒中和TIA的抗栓治療，氯吡格雷(75 mg·d-1)和阿司匹林(50～325 mg·d-1)均可作為首選藥物[1]。然而，接受阿司匹林治療的患者仍有部分再發(fā)心腦血管缺血性事件或者被實驗室檢查出血小板活性未充分抑制，稱為阿司匹林抵抗[2-3]，目前對于它的產(chǎn)生機制及防治眾說紛紜。作者根據(jù)相關(guān)文獻對阿司匹林抵抗的原因、機制以及防治作一綜述。

1 阿司匹林抵抗的定義

阿司匹林主要通過脂肪酸環(huán)氧酶-1(COX-1)活性部位的529位絲氨酸被不可逆地乙?；柚够ㄉ南┧峤Y(jié)合其乙?；稽c，抑制血栓素A2(TXA2)合成，從而產(chǎn)生抗血小板聚集作用。但在臨床實踐中，并非所有服用阿司匹林者均能獲得良好的臨床效果，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，接受阿司匹林治療2年后有8%～18%的患者可能再發(fā)心腦血管缺血性事件[2]，稱為臨床阿司匹林抵抗。同時，很多實驗室檢查也發(fā)現(xiàn)，接受阿司匹林治療的患者的血小板活性不能被充分抑制，稱為實驗室阿司匹林抵抗。Krasopoulos等[3]薈萃分析了2 930例患有心腦血管疾病者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，其中810例(28%)被多種實驗室檢查認(rèn)定阿司匹林抵抗的患者出現(xiàn)急性冠脈綜合征、新發(fā)腦血管病、再血管化失敗甚至死亡等事件的風(fēng)險明顯增加，表明實驗室阿司匹林抵抗與臨床阿司匹林抵抗存在相關(guān)性。

2 阿司匹林抵抗的檢測方法

目前實驗室主要通過以下兩種途徑來檢測阿司匹林對血小板的作用：(1) 活體評估血小板功能：尿中血栓烷B2、P選擇素和可溶性P選擇素表達的定量檢測；(2) 來自活體的血小板聚集：包括光透射聚集儀、電阻抗法測血小板聚集、血小板功能分析儀、阿司匹林活動快速檢測和凝血彈性圖儀。此外還有VerifyNow檢測法、血小板平均容積檢測法等。

3 阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機制

阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機制有很多，部分仍有待探索。主要機制包括：

3.1 藥物依從性差及劑量不足

許多研究者認(rèn)為，患者的藥物依從性差是服用阿司匹林后仍發(fā)生臨床缺血性事件的真正原因[4-7]。影響患者藥物依從差的主要因素有阿司匹林的消化道反應(yīng)、易出血危險(如皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血等)及自主停藥。阿司匹林對COX-1的抑制是快速、不可逆的，且血小板無法合成新的COX-1，其對血小板的抑制可持續(xù)7～10 d，因此，每日堅持服用小劑量阿司匹林可以有效抑制COX-1的活性。幾項研究[8-9]結(jié)果表明，每天服用500 mg以上阿司匹林的腦卒中患者與服用較小劑量(<325 mg·d-1)者相比，阿司匹林抵抗現(xiàn)象及有效預(yù)防缺血性腦卒中事件明顯減少，即阿司匹林預(yù)防中風(fēng)的療效呈劑量依賴性。然而2002年美國抗栓治療協(xié)作組對287個研究進行薈萃分析，認(rèn)為高劑量 (>325 mg·d-1)與中等劑量阿司匹林在預(yù)防血管事件上相比無明顯優(yōu)勢[2]。所以，阿司匹林抵抗與用藥劑量之間的關(guān)系有待進一步明確。

3.2 非COX-1介導(dǎo)的血小板活化

COX是花生四烯酸生成TXA2和前列腺素H2(PGH2)等過程中的關(guān)鍵限速酶。COX主要形式有COX-1和COX-2。因為血小板僅包含COX-1且無法生成新的COX-1，阿司匹林通過乙?；疌OX-1來減少花生四烯酸催化生成TXA2，所以阿司匹林的抑制是不可逆的且持續(xù)存在于血小板整個生命周期。但內(nèi)皮細胞和免疫活性細胞，如巨噬細胞，包含COX-1和COX-2兩種酶，COX-2只是部分被阿司匹林拮抗，該類細胞可以復(fù)蘇被阿司匹林抑制的COX-1功能，形成血栓。

3.3 血小板的反應(yīng)性和數(shù)量增加

血小板活化并非單一依賴TXA2合成途徑[11]，其他多種因素如膠原、凝血酶級聯(lián)反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、二磷酸腺苷、腎上腺素、5-羥色胺等炎癥因子，可招募額外的血小板，增加其反應(yīng)性，促發(fā)血栓形成。

3.4 臨床危險因素

高齡、吸煙和肥胖的患者易發(fā)生阿司匹林抵抗，同時患有心力衰竭、糖尿病、高血壓、代謝綜合征、風(fēng)濕性疾病的患者更易發(fā)生阿司匹林抵抗[11-14]。Venugopal等[15]的研究表明，高C反應(yīng)蛋白血癥為阿司匹林抵抗的高危因素。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗的發(fā)生率與低密度脂蛋白濃度顯著相關(guān)[16]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，運動也可影響阿司匹林對血小板的作用。Gulmez等[17]研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林不能抑制約20%的患者運動誘導(dǎo)的血小板聚集。這些因素常作為合并因素，增加血管事件發(fā)生風(fēng)險。

3.5 藥物基因?qū)W

阿司匹林的藥物作用與多種蛋白相關(guān)，如代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白以及作用靶位等。目前關(guān)于阿司匹林抵抗與基因多態(tài)性的關(guān)系研究較少且意見不一致，主要集中于以下幾方面的基因多態(tài)性：(1)血栓素激活途徑中COX-1的基因，包括A842G、C22T、C50T、G128A、C644A、C714A等；(2)5-二磷酸腺苷受體P2Y1的基因，包括G893A、A1622G；(3)膠原激活途徑中編碼血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A基因；(4)GPⅡb/GPⅢa激活途徑中編碼血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2(PLAl/PLA2)基因。XU等[18]發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗可能與COX-2 的G765C基因多態(tài)性有關(guān)。Al-Azzam 等[19]發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大一部分約旦人的阿司匹林抗血小板作用可能與GPⅠba C-5T多態(tài)性有關(guān)。有研究[20]表明，雜合子P1(A2/A2)患者比純合子P1(A1/A1)或P1(A2/A2)患者對阿司匹林的治療反應(yīng)更敏感。Rozalski 等[21]發(fā)現(xiàn)C807T多態(tài)性與血小板活性相關(guān)。Jefferson等[22]發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗只與P2Y1基因有關(guān)，當(dāng)胞嘧啶取代P2Y1蛋白基因893位的胸腺嘧啶時，阿司匹林抵抗的發(fā)生率增加3倍以上。

3.6 藥物的相互作用

規(guī)律服用非甾體消炎藥，如布洛芬可通過與COX-1上120位精氨酸結(jié)合干擾血小板中阿司匹林介導(dǎo)的抑制作用，因此，非甾體消炎藥可能削弱阿司匹林對患者心腦血管的保護作用[23]。有研究者認(rèn)為，質(zhì)子泵抑制劑的攝入會使低劑量阿司匹林的生物利用度降低[16]。Ikeda等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與未服用鈣通道阻滯劑的患者相比，服用者發(fā)生阿司匹林抵抗的概率顯著升高。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物這些藥物明確對血管有保護作用，有研究證實這些藥物對阿司匹林抵抗有一定影響[25-27]。

4 阿司匹林抵抗的防治

被實驗室檢查認(rèn)為阿司匹林抵抗的患者最好采取預(yù)防措施。不幸的是，關(guān)于這些患者的替代治療方案并沒有很好的資料。因為阿司匹林抵抗是一個多因素現(xiàn)象，預(yù)防措施受許多因素控制，其中一些預(yù)防能夠?qū)崿F(xiàn)，如藥物依從性、藥物劑量、藥物相互作用，血小板總數(shù)增加，吸煙等。充分治療患者合并的高血壓、高血糖、高血脂、心臟衰竭、感染和炎癥等臨床疾病可能進一步增加阿司匹林抗血小板聚集的療效。目前，預(yù)防阿司匹林抵抗最合乎邏輯和有希望的治療方法可能是加用其他抗血小板或抗血栓形成的藥物[28]。雖然阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷似乎是治療阿司匹林抵抗最有益的方法，但是目前出現(xiàn)了許多關(guān)于氯吡格雷抵抗[29]和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抵抗[30]的報道。目前，不斷涌現(xiàn)更有效的適合長期心腦血管疾病患者預(yù)防抗血小板以及治療阿司匹林和(或)氯吡格雷抵抗的藥物，這是一個稱為普拉格雷的噻吩并吡啶化合物，可提供更有效、快速、持久的抗血小板效果[31]。有學(xué)者報道他汀類藥物具有抑制血小板聚集的作用[25]，所以他汀類藥物可治療阿司匹林抵抗[32]。

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2014-10-19

2015-01-09

黃亞(1990-)，女，江蘇鹽城人，在讀碩士研究生。E-mail:huangya19900701@163.com

閆福嶺 E-mail:yanfuling@hotmail.com

黃亞，閆福嶺.阿司匹林抵抗研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2015，34(3)：459-462.

R97

A

1671-6264(2015)03-0459-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.032