彭 磊 陳紅英 陸劍豪

江蘇省啟東市中醫(yī)院呼吸科(啟東226200)

益氣活血法結(jié)合中醫(yī)肺康復(fù)對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者炎癥因子及肺功能的影響*

彭 磊 陳紅英△陸劍豪

江蘇省啟東市中醫(yī)院呼吸科(啟東226200)

目的：觀察益氣活血法結(jié)合中醫(yī)肺康復(fù)對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者的臨床療效以及對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、D二聚體(D-Di)、肺功能的影響，并初步探討其作用機(jī)制。方法：67例COPD穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為對(duì)照組34例，治療組33例，對(duì)照組與規(guī)范西醫(yī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上與益氣活血法結(jié)合肺康復(fù)鍛煉，治療3個(gè)月后比較兩組患者治療前后TNF-α、hs-CRP、D-Di水平以及肺功能的變化。結(jié)果：對(duì)照組中醫(yī)證候評(píng)分有效率58.8%，治療組為72.7%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在治療后TNF-α、hs-CRP、D-Di水平均較治療前下降(P<0.05)，且治療組患者上述指標(biāo)下降程度尤為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC均較治療前水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但FEV1/FVC與對(duì)照組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：益氣活血法結(jié)合中醫(yī)肺康復(fù)可以減輕COPD穩(wěn)定期患者的臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)水平，改善高凝狀態(tài)，進(jìn)而改善肺功能，延緩疾病進(jìn)展。

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一個(gè)發(fā)病率和死亡率均在不斷增加的疾病。雖然每年“慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)”都會(huì)對(duì)COPD的診治進(jìn)行規(guī)范化指導(dǎo)，但未能降低COPD的發(fā)病率及死亡率，亦即該病目前尚缺乏特異性的治療方法，因此，阻止或緩解疾病進(jìn)展，降低病死率，提高患者生活質(zhì)量是治療COPD的主要目的。COPD屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，根據(jù)中醫(yī)氣血精津液理論，在COPD穩(wěn)定期，氣虛是疾病發(fā)生的根本病理變化，而血瘀是其必然的病理改變[1]，本課題以COPD穩(wěn)定期為治療切入點(diǎn)，以益氣活血法為治療大法，同時(shí)結(jié)合中醫(yī)肺康復(fù)的呼吸鍛煉，重點(diǎn)觀察中醫(yī)內(nèi)外同治對(duì)COPD穩(wěn)定期患者高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、D二聚體(DDi)以及肺功能的影響，初步從炎癥調(diào)節(jié)及血液高凝狀態(tài)角度探討其療效的發(fā)生機(jī)制。

臨床資料 選取2014 年1月～2015年1月啟東市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療處于穩(wěn)定期的COPD患者70 例。

納入標(biāo)準(zhǔn) 參考2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”[2]中的標(biāo)準(zhǔn)： 年齡≥40歲； 肺功能：吸入短效支氣管舒張劑后FEVl/FVC<70%； 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性：在吸入支氣管舒張劑后FEV1變化率<12%且FEV1絕對(duì)值增加<200mL； 近1月來(lái)無(wú)急性呼吸道感染病史及COPD急性加重(AECOPD)； 既往1年COPD急性加重(AECOPD)至少1次。

排除標(biāo)準(zhǔn) 其他肺部疾病導(dǎo)致的慢性咳嗽，如肺部腫瘤、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、支氣管哮喘、真菌及過(guò)敏性疾病等； 嚴(yán)重的合并癥：如急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心腎功能衰竭、糖尿病血糖控制不佳者以及嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病和精神障礙不能配合治療的患者； 對(duì)中藥過(guò)敏者以及治療依從性差的患者；入選的70例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組35例和中醫(yī)治療組35例，在隨訪及治療過(guò)程中失訪脫落患者共3例(其中中醫(yī)治療組不能完全掌握及堅(jiān)持“六字訣”鍛煉2例，對(duì)照組失訪1例)。

完成治療機(jī)隨訪共67例，其中中醫(yī)治療組33例，對(duì)照組34例。其中中醫(yī)治療組男28例，女5例；年齡68.75±8.67歲；吸煙21例，不吸煙12例；體重指數(shù)22.54±2.85；用力肺活量(FVC)1.67±0.67L，1秒率(FEV1pred%)40.26±14.50%。對(duì)照組男27例，女7例；年齡69.31±7.54歲；吸煙24例，不吸煙10例；體重指數(shù)21.92±3.25；用力肺活量(FVC)1.59±0.49L，1秒率(FEV1pred%)41.95±12.12%。兩組病例在性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)及肺功能等方面兩組患者基線資料具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。本研究經(jīng)啟東市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，南通市科技局審核，入選病例充分告知研究目的及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。

治療方法 對(duì)照組：按需使用吸入性短效β受體激動(dòng)劑，按照疾病分區(qū)合理使用吸入性長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑、吸入性糖皮質(zhì)激素、吸入性抗膽堿能藥物以及口服茶堿、磷酸二酯酶 -4(PDE-4)抑制劑等，指導(dǎo)腹式呼吸、縮唇呼吸及適當(dāng)?shù)闹w鍛煉。治療組：在對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，予益氣活血法治療及肺康復(fù)訓(xùn)練，連續(xù)3個(gè)月。其中益氣活血法采用科內(nèi)協(xié)定方參芪七龍定金散：生黃芪300g，補(bǔ)骨脂、 生曬參、白術(shù)各200g， 地龍150g ，枳實(shí)、三七、沉香各100g；中藥材由啟東市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一采購(gòu)配置，藥物混合均勻后打成散劑，均勻分配包裝成90包小包裝，每包15g，1d1包，200mL開(kāi)水沖泡10min后早晚兩次，每次100mL餐前溫服)。中醫(yī)肺康復(fù)鍛煉：采用 “六字訣”康復(fù)鍛煉(即通過(guò)呼氣時(shí)“呬、呵、呼、噓、吹、嘻”六個(gè)字的不同發(fā)音口型，唇齒喉舌的用力不同，配合定式的肢體活動(dòng)以牽動(dòng)不同的臟腑經(jīng)絡(luò)氣血的運(yùn)行)。起始階段在我科示教室由研究人員一對(duì)一指導(dǎo)并觀看北京體育大學(xué)音像出版社發(fā)行的“六字訣”(VCD)影像資料進(jìn)行學(xué)習(xí)，在患者掌握練習(xí)要領(lǐng)且到達(dá)練習(xí)要求后可以自行回家練習(xí)，1d2次，每次30min，練習(xí)時(shí)要求達(dá)到靶心率的60%～80% [靶心率大致控制在每分鐘：(170-年齡)～(180-年齡)]，研究人員每周隨訪兩次給予指導(dǎo)及監(jiān)督。

療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候評(píng)分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年)標(biāo)準(zhǔn)[3]，分別記錄治療前及治療開(kāi)始后6個(gè)月中醫(yī)癥狀咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴等，填寫(xiě)中醫(yī)證候積分表，分值越高代表癥狀越重。

生化標(biāo)本采集與分析 采集晨起空腹靜脈血標(biāo)本，保存于-80℃待檢。腫瘤壞死因子α(TNF-α)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)(ELISA)。高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D二聚體(D-Di)測(cè)定選用南京基蛋生物科技股份有限公司生產(chǎn)的超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒(膠體金法)、D-二聚體檢測(cè)試劑盒(干式免疫熒光定量法)測(cè)定。

肺功能指標(biāo)測(cè)定 采用日本捷斯特公司的CHEST,HI-801型肺功能儀測(cè)定肺功能，在吸入硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑200ug，靜息15分min后，記錄用力肺活量(FVC)，第1 秒用力呼氣量實(shí)測(cè)值比預(yù)測(cè)值(FEV1pred%)以及FEV1/ FVC。

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以中醫(yī)證候總積分計(jì)算療效指數(shù)，療效指數(shù)等于((治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%)。分為臨床控制(療效指數(shù)≥95%)、顯效(30%<療效指數(shù)≤70%)、有效(療效指數(shù)≥30%)、無(wú)效有效(療效指數(shù)<30%)4級(jí)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析與處理。等級(jí)資料用卡方檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性分析，凡符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同組治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果 臨床療效 見(jiàn)表1示。對(duì)照組治療有效率58.8%，治療組有效率72.7%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 有效率的比較

注：經(jīng)卡方檢驗(yàn)，有效率治療組與對(duì)照組比較P<0.05

兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di比較 見(jiàn)表2示。兩組治療前三項(xiàng)指標(biāo)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。治療后兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di水平低于治療前水平，且治療組患者上述指標(biāo)下降程度較對(duì)照組尤為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。

表2 兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di比較

注：與治療前比較，▲P<0.05；治療后，與對(duì)照組比較△P<0.05

兩組肺功能FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC比較 見(jiàn)表3示。兩組治療前比較，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1pred%，F(xiàn)EV1/FVC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。對(duì)照組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，治療組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC均較治療前水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；治療后與對(duì)照組比較，治療組FVC、FEV1pred%升高更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FEV1/FVC與對(duì)照組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 兩組FVC，F(xiàn)EV1pred%，F(xiàn)EV1/FVC比較

注：治療組與治療前比較，▲P<0.05；治療后，治療后FVC、FEV1pred%與對(duì)照組比較△P<0.05；FEV1/FVC與對(duì)照組比較，◇P>0.05

討 論 根據(jù)COPD的臨床表現(xiàn)，主要屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，肺脹早期正氣不虧，但邪氣充實(shí)，隨著疾病的進(jìn)展，正氣日漸虧損，表現(xiàn)在肺、脾、腎三臟的虧虛。故COPD患者存在的氣虛主要是指肺脾腎三臟臟氣虧虛。其中肺氣虧虛是肺脹發(fā)生的內(nèi)在原因及基本條件，肺虛日久，難行“肺朝百脈”之功，宣發(fā)肅降失司，清氣不升，濁氣難降，壅滯于胸，肺臟為之脹滿。肺虛日久，子盜母氣，致脾氣虧虛，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足，運(yùn)化無(wú)力，而脾主肌肉，故臨床表現(xiàn)為形體消瘦，納呆食少，呼吸無(wú)力，少氣懶言等。肺主氣，司呼吸，腎主納氣，肺病及腎，耗損腎精，腎氣虧虛，失于封藏，納氣無(wú)力，故動(dòng)則喘促，故清代林佩琴在《類(lèi)證治裁》說(shuō)：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和”。因此，COPD患者發(fā)病根本的內(nèi)在因素正是肺、脾、腎三臟氣虛，同時(shí)它也是COPD穩(wěn)定期最根本的病理改變。肺為“多氣多血”之臟，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“氣為血之帥”，肺脹瘀血發(fā)生可由多方面原因所致，如肺氣虧虛，宗氣不足，助心行血無(wú)力，血行無(wú)力而致瘀；也可因虛致郁，膠結(jié)痰濁，使肺上不能宣清，下不能降濁，失于助心治節(jié)，形成瘀血。故說(shuō)血瘀是COPD穩(wěn)定期的必然病理改變[4],同時(shí)也是致病因素。因此，我們認(rèn)為益氣活血應(yīng)作為COPD穩(wěn)定期的治療大法，我們應(yīng)用益氣活血法聯(lián)合中醫(yī)肺康復(fù)疏利五臟之氣治療COPD穩(wěn)定期患者，其主要作用為補(bǔ)益肺脾，納氣平喘，活血化瘀，本研究表明，采用益氣活血法聯(lián)合中醫(yī)肺康復(fù)治療COPD穩(wěn)定期患者有效率達(dá)到72.7%，明顯高于對(duì)照組，有確切的臨床療效。

目前，對(duì)炎癥因子及血液高凝狀態(tài)研究是COPD發(fā)病機(jī)理研究的熱點(diǎn)[5-6]，肺血管、肺實(shí)質(zhì)和氣道的慢性炎癥性病變是COPD發(fā)病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[7]，而長(zhǎng)期慢性炎癥及缺氧狀態(tài)極易導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。在外源性致病因素的作用下，激活了氣道中的各種炎癥細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)(如TNF-α、IL-6、IL-8等),在損傷支氣管及肺組織的同時(shí),激化了更多炎癥細(xì)胞而釋放更多炎癥介質(zhì),最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)暴發(fā)[8]。有研究表明[9-10]，對(duì)COPD患者血清hs-CRP、TNF-α進(jìn)行檢測(cè)，在急性加重治療后上述指標(biāo)進(jìn)行性下降，但即使是達(dá)到穩(wěn)定期上述指標(biāo)水平仍明顯高于正常人群。由此可見(jiàn)hs-CRP、TNF-α在COPD患者的炎癥反應(yīng)中有重要作用。D-Di是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物之一，陳峻等的研究表明[11]， D-Di水平的升高反映了COPD患者存在的高凝狀態(tài)，在AECOPD診治專(zhuān)家共識(shí)中提出，對(duì)臥床、紅細(xì)胞增多癥或脫水的COPD 患者,無(wú)論是否有無(wú)血栓栓塞性疾病史,均需考慮使用肝素或低分子肝素抗凝治療[12]，也從側(cè)面證實(shí)在部分COPD患者血液的高凝狀態(tài)已經(jīng)影響了疾病的進(jìn)程。因此評(píng)價(jià)益氣活血法聯(lián)合健身“六字訣”對(duì)COPD穩(wěn)定期患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、D-Di的影響有助于認(rèn)識(shí)其療效發(fā)生機(jī)制。本研究表明，在規(guī)范西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組COPD穩(wěn)定期患者的hs-CRP、TNF-α、D-Di水平較治療前顯著下降，中醫(yī)治療組在治療后患者的hs-CRP、TNF-α、D-Di水平也較治療前顯著下降，且與對(duì)照組比較，下降更為明顯。氣道壁和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥引起組織破壞，對(duì)損傷的修復(fù)使其結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致氣道壁增厚，管腔狹窄，彈性減弱和進(jìn)行性氣流阻力增加，從而導(dǎo)致肺功能衰退。本研究提示益氣活血法聯(lián)合健身氣功鍛煉可能是通過(guò)降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者的高凝狀態(tài)，從而達(dá)到更好地改善肺功能的目的(與對(duì)照組比較，中醫(yī)治療組FEV1,FVC改善更為明顯，研究中我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于FEV1/FVC這一診斷性指標(biāo)，與對(duì)照組比較改善并不明顯，這說(shuō)明現(xiàn)有的治療方案不能逆轉(zhuǎn)而只能延緩COPD疾病的病程，當(dāng)然這可能還需要更大樣本更長(zhǎng)時(shí)間的研究進(jìn)一步明確慢性炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)與肺功能變化的關(guān)系。綜上，對(duì)于COPD穩(wěn)定期患者在規(guī)范西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上使用中醫(yī)內(nèi)外同治的方法可以減輕患者的氣道炎癥，改善患者血液高凝狀態(tài)，從而改善肺功能，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量有積極意義。

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(收稿2015-05-11；修回2015-06-23)

*江蘇省南通市市級(jí)科技計(jì)劃(指導(dǎo)性)項(xiàng)目(HS149067)

肺疾病, 慢性阻塞性/中醫(yī)藥療法 益氣活血

R563

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.11.005

△通訊作者