黃克勤 李妮(審協(xié)江蘇中心, 江蘇 蘇州 215163)

隨著醫(yī)學(xué)藥物合成研究的不斷深入，手性藥物的研究及開發(fā)已經(jīng)成為藥物研究領(lǐng)域中非常重要的一個環(huán)節(jié)，同時特定手性結(jié)構(gòu)化合物的合成也已經(jīng)成為有機(jī)合成中的一個重要部分[1]。手性結(jié)構(gòu)的主要構(gòu)建方法包括：運(yùn)用不對稱催化方法、運(yùn)用手性輔助試劑、運(yùn)用拆分方法、運(yùn)用手性源分子合成等。不對稱催化方法的合理應(yīng)用，能夠從少量手性催化劑中獲取大量的手性化合物，其經(jīng)濟(jì)價值非常大，而催化劑作為不對稱合成的重要組成部分，發(fā)揮著越來越重要的作用，也是當(dāng)前不對稱合成研究中的熱點(diǎn)[1]。下面我們就以小分子催化劑和底物的兩種結(jié)合為方式對其在藥物合成中實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行具體分析。

1 通過形成共價和過渡態(tài)實(shí)現(xiàn)底物的活化

(1)親核性活化 就是指反應(yīng)底物中的給體在催化劑的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成反應(yīng)活化程度高的中間體。由于這些中間體的親核性增強(qiáng)，所以能夠更容易與受體反應(yīng)并生成所需的產(chǎn)物。這種催化劑活化給體的原理就被稱為親核性活化原理，具體的反應(yīng)類型主要有環(huán)催化、「2+2」加成、不對稱催化劑和環(huán)氧化等4種。

(2)親電性活化 這種反應(yīng)就是指底物中的受體和催化劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而生成親電性大大增強(qiáng)的中間體，更容易在反應(yīng)中與給體反應(yīng)生成所需的產(chǎn)物，這種催化劑活化受體的主要原理被稱之為親電性的催化活化原理。仲胺類化合物是這種催化劑的主要成分，它可以與受體通過活化反應(yīng)生成亞胺離子，能夠降低受體的電子云的密度，增強(qiáng)對親核制劑進(jìn)攻的接受度。該類型的主要反應(yīng)類型有4-加成反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)兩種。

2 通過形成非共價來實(shí)現(xiàn)底物的活化

當(dāng)催化劑和底物進(jìn)行反應(yīng)時，除了會生成共價鍵之外，還會生成一些非共價鍵。這類非共價主要是利用分子之間的相互作來實(shí)現(xiàn)底物活化的，手性模板和氫鍵是實(shí)現(xiàn)的主要途徑。

(1)手性膦酸催化劑 手性膦酸是一種中等酸度的一種酸性催化劑，其強(qiáng)度為中度，能夠把一部分利用酸做催化的反應(yīng)進(jìn)行不對稱化催化，手性磷酸催化的不對稱反應(yīng)主要包括以下幾個方面：

①Darzens反應(yīng)。 手性氮雜環(huán)丙烷是一類重要的有機(jī)合成中間體，可以將其用來做藥物，也可以將其用來做活性胺。相關(guān)研究報(bào)道[2]中，通過含硅替代手性磷酸催化劑，可以對苯甲酰甲醛進(jìn)行催化處理，并與對甲氧基苯胺、偶氮乙酸乙酯之間通過Darzens反應(yīng)，獲取高立體選擇性化合物、手性氮雜環(huán)丙烷類化合物。

(2)Friedel-Crafts反應(yīng)。手性膦酸也能夠?qū)Σ煌愋偷牟粚ΨQFriedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行催化處理，例如在一種3-吲哚甘氨酸衍生物的合成中，已有相關(guān)研究報(bào)道[3]通過篩選手性磷酸催化劑以及優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)高位阻的手性磷酸催化劑催化吲哚，可以獲得能夠獲取ee高達(dá)87% 3-吲哚衍生物。

（2）手性催化劑(包含硫脲結(jié)構(gòu)) ① Pictet-Spengler反應(yīng)。對于四氫咔啉類衍生物(具備生物活性)的合成。相關(guān)研究報(bào)道[4]中,選用手性催化劑(含有硫脲結(jié)構(gòu))，對2-取代的吲哚乙胺和醛反應(yīng)的不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)進(jìn)行催化處理，催化劑硫脲氮中包含大位阻取代基的時候，會獲取比較好的效果，ee值高達(dá)95%，導(dǎo)致這一狀況的原因可能是由于反應(yīng)進(jìn)行取向受到了大位阻的限制，以此獲取該構(gòu)型產(chǎn)物，如圖3所示。② [5+2]環(huán)加成。通過雙硫脲催化劑進(jìn)行不對稱的環(huán)加成反應(yīng)，能夠在很大程度上提升產(chǎn)物的ee值與收率。相關(guān)研究報(bào)道[5]中，通過硫脲氮上取代基對稱與非對稱型的硫脲衍生物類不對稱催化劑進(jìn)行[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，可使ee值達(dá)到91%左右，如圖4所示，cat代表過氧化氫酶。

3 結(jié)語

綜上所述，本文對不對稱小分子催化合成中比較常用的典型催化劑和藥物合成中應(yīng)用較多的催化反應(yīng)進(jìn)行了比較詳細(xì)的分析和論述，并引用了一些實(shí)例加以印證。通過本文的論述可知，在催化和藥物合成的研究中，小分子的催化劑具有非常重要的作用。在看到它為藥物的研究提供支持的同時，我們也應(yīng)該對它的缺點(diǎn)，比如說使用劑量缺乏規(guī)范控制、催化劑的應(yīng)用范圍不夠廣泛等引起重視，對該方面進(jìn)行更深入的研究，促進(jìn)不對稱小分子催化合成和藥物合成應(yīng)用的擴(kuò)展。

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