楊瑩（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作江蘇中心化學(xué)發(fā)明審查部，江蘇蘇州215000）

棉酚及其衍生物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

楊瑩（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作江蘇中心化學(xué)發(fā)明審查部，江蘇蘇州215000）

棉酚是從錦葵科植物種子中提取的一種天然產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，棉酚，特別是左旋（-）-棉酚能夠抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞端粒酶的活性。對(duì)其衍生物醋酸棉酚、Apogossypol、Apogossypolone的研究表明，該類(lèi)化合物能夠靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白，發(fā)揮其抗癌活性，是一類(lèi)潛在的新型抗腫瘤藥物。本文將介紹近年來(lái)棉酚及其衍生物抗癌活性的研究現(xiàn)狀。

棉酚；衍生物；抗腫瘤

棉酚是我國(guó)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)的一種公認(rèn)的男性節(jié)育藥，迄今已受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。80年代開(kāi)始，棉酚又用于治療女性激素依賴(lài)性疾病，包括子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、功血和痛經(jīng)等，臨床總有效率達(dá)95%-100%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，棉酚還具有多種生物學(xué)活性，如抑菌、抗原蟲(chóng)、抗包膜病毒及抗炎等作用，尤其是棉酚的抗腫瘤能力，在全球范圍內(nèi)掀起了研究熱潮。本文將綜述棉酚及其衍生物在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

一、左旋（-）-棉酚的高效抗腫瘤活性

左旋（-）-棉酚可顯著誘導(dǎo)TGFβ1mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［15］，對(duì)前列腺癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌和結(jié)腸癌等均表現(xiàn)出明顯的誘導(dǎo)凋亡能力。Ascenta公司對(duì)左旋（-）-棉酚AT-101進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)表明對(duì)Bcl-xl，Bcl-2，Mcl1而言，左旋（-）-棉酚具有良好的抑制活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，左旋（-）-棉酚與rituximab、cyclophosphamide、topotecan、docetaxel、prednisone、temezolomide聯(lián)合用藥能夠有更好的抗腫瘤活性。

二、棉酚衍生物的抗腫瘤活性研究

醋酸棉酚是棉酚的六醋酸酯化合物，已經(jīng)上市多年，近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，醋酸棉酚對(duì)對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞、人鼻咽癌細(xì)胞系CNE2細(xì)胞、白血病細(xì)胞系HL-60細(xì)胞、人T24膀胱癌細(xì)胞，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)凋亡率增加。

Apogossypol是棉酚在強(qiáng)堿（例如氫氧化鈉）作用下得到的脫醛基化合物，Apogossypol的毒性也較小，對(duì)大鼠腹腔注射的最小致死量為60-75毫克/公斤。作為棉酚的類(lèi)似物，Apogossypol能夠抑制Bcl-2的活性，該化合物已受到人們的廣泛關(guān)注。對(duì)Apogossypol衍生物抗腫瘤活性研究表明，Apogossypol的5，5’取代的化合物具有廣泛的Bcl-2家族抗凋亡蛋白的抑制作用。通過(guò)其于Apogossypol在化學(xué)性質(zhì)，血漿以及微粒體內(nèi)的穩(wěn)定性比較，該化合物可能成為基于凋亡治療腫瘤的一種潛在的新型藥物。

Apogossypolone是Apogossypol在弱氧化劑（例如三氯化鐵）作用下得到的聯(lián)苯醌化合物。Apogossypolone由UMCCC公司研發(fā)，目前尚處于新藥發(fā)現(xiàn)階段，但已有大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，該化合物對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、淋巴癌增殖具有明顯的抑制作用，具有比棉酚更強(qiáng)的抗癌活性。

此外，?；撬崦薹訉?duì)Lewis肺癌抑瘤率為42.5%-69.2%，25.0mg/kg對(duì)肝癌腹水型小鼠生命延長(zhǎng)率為74.3%-120%，對(duì)肉瘤180抑瘤率為29.5%-34.7%，10.0-12.5mg/kg則無(wú)抗腫瘤作用。牛磺酸棉酚不同濃度對(duì)BGC823和SMMC7721在37℃作用24h用集落形成法檢測(cè)結(jié)果表明，該藥對(duì)兩種人癌細(xì)胞系的細(xì)胞殺滅作用具有劑量依賴(lài)性，IC50濃度分別為19.0和23.5mg/L，巴比妥棉酚100mg/kg對(duì)小鼠肝癌和肉瘤180治療無(wú)效。

Zhang等將低活性的（+）-棉酚通過(guò)化學(xué)修飾提高其活性的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了幾種具有抗腫瘤活性化合物，甚至有的化合物活性超過(guò)了（-）-棉酚。研究認(rèn)為，棉酚的席夫堿。由于苯酚基團(tuán)的保留和席夫堿取代的特殊理化性質(zhì)，例如大量親水基團(tuán)。親水性和大量的取代基對(duì)棉酚席夫堿衍生物抗腫瘤活性起到了重要的作用。類(lèi)似的研究表明，化學(xué)修飾棉酚，特別是（+）-棉酚有利于開(kāi)發(fā)具有光明前途的抗腫瘤藥物。

三、結(jié)語(yǔ)

棉酚作為非肽類(lèi)小分子Bcl-2/Bcl-xl抑制劑，具有來(lái)源豐富、成本低、臨床應(yīng)用安全性高、毒性小等優(yōu)勢(shì)，并可與化學(xué)治療、放射放療等發(fā)揮協(xié)同治療作用，在生物利用度、活體內(nèi)安全性和穩(wěn)定性等方面也具有顯著地優(yōu)越性。

左旋（-）-棉酚及其衍生物的研究表明，左旋（-）-棉酚及其化合物是一類(lèi)具有光明前途的抗腫瘤化合物，對(duì)其進(jìn)行開(kāi)發(fā)利用具有十分重要的意義。

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