高亭 冉兵 胡東旭

（瀘州醫(yī)學(xué)院生理教研室 四川 瀘州 646000）

多巴胺受體對高血壓的影響

高亭 冉兵 胡東旭

（瀘州醫(yī)學(xué)院生理教研室 四川 瀘州 646000）

高血壓可分為原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，目前我國居民中高血壓的發(fā)病率不斷增高，高血壓患者已達(dá)2億人，已成為影響我國居民健康的主要問題。多巴胺（DA）是存在于哺乳動(dòng)物中的一種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。所有多巴胺受體亞型均直接或間接地參與尿鈉排泄和血壓調(diào)節(jié)［1］。已有的研究表明，多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。本文總結(jié)了多巴胺通過自身以及其他血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間的作用，闡述其在血壓調(diào)控及高血壓形成中發(fā)揮的作用。

1.多巴胺受體及其分布

1.1 多巴胺受體

多巴胺遞質(zhì)是通過相應(yīng)的膜受體發(fā)揮作用的。多巴胺受體為七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（7－GM）組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族。目前可以分為兩類5個(gè)亞型，分別為D1類（D1，D5）和D2類（D2，D3，D4）受體亞型，其中D1受體的作用尤為顯著，自從發(fā)現(xiàn)以來就成為人們研究的重點(diǎn)。D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián)，可以使AC（腺苷酸環(huán)化酶）活性增強(qiáng)，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平增高。D2類受體與Gi蛋白偶聯(lián)，使AC活性減退，cAMP水平降低。多巴胺受體不但可以調(diào)節(jié)水鈉排泄，擴(kuò)張血管來調(diào)節(jié)血壓，還可以直接影響全身交感活性，在高血壓發(fā)病機(jī)制中有重要的作用［2］。

所有的多巴胺受體中，D2受體cDNA首先被分離，它包含有8個(gè)外顯子，其中有7個(gè)是可以編碼。D2受體可以分為2個(gè)異構(gòu)體，1989年EiDne等人［3］發(fā)現(xiàn)了一種新的D2受體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是短D2受體（D2S）。對第六個(gè)外顯子進(jìn)行剪切，即在第三個(gè)胞內(nèi)環(huán)插入29個(gè)氨基酸即可產(chǎn)生D2L和D2S亞型［3］。D2受體基因的調(diào)控還不是完全清楚。Sokoloff［4］等人利用D2受體基因的部分序列克隆出了一種與之相似的受體－446個(gè)氨基酸組成的D3受體，由D3受體基因編碼。與D2受體不同的是，它不與Gi偶聯(lián)。D4受體基因由5個(gè)外顯子組成，編碼387個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，在第三胞內(nèi)環(huán)有一個(gè)48堿基的重復(fù)序列，最多可重復(fù)7次。D4受體結(jié)構(gòu)雖與D2受體相似，但它并不受AC的影響。1990年D1受體基因克隆成功，為446個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。根據(jù)D1受體的同源性，D5受體在人類基因?qū)嶒?yàn)室內(nèi)克隆成功，D5受體與D1受體具有相同的特性，可以激活腺苷酸環(huán)化酶。D5受體和D5受體最大的區(qū)別在于，D5受體的親和力要高于D1受體。

1.2 多巴胺受體的分布

多巴胺受體廣泛分布于全身。D1受體存在于非對稱性突觸的突觸后樹突棘部，有利于與其他受體共同作用影響神經(jīng)元的功能，主要分布在基底神經(jīng)節(jié)傳出通路上的中型有棘GABA能神經(jīng)元［3］，在運(yùn)動(dòng)調(diào)控中起著重要的作用。電子顯微鏡觀察可發(fā)現(xiàn)，D1類受體大部分存在于前額葉皮質(zhì)，海馬的突觸前和突觸后，以突觸后最為常見。在中樞系統(tǒng)主要以尾殼核（cPu），橫核，腦皮質(zhì)（cx），黑質(zhì)網(wǎng)狀部以及下丘腦分布的D1受體最多［］；在外周的D1受體主要分布在血管平滑肌、腎臟、心臟和胃腸道。其中腎臟產(chǎn)生多巴胺主要的部位是近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，主要作用是促進(jìn)鈉尿排泄，是調(diào)節(jié)腎臟排鈉和血壓的重要因素之一。D1受體對血管有一定作用，小劑量的多巴胺可以發(fā)揮舒血管作用。在D1樣受體家族中，D1受體促進(jìn)cAMP生成的能力明顯高于D5受體。

D2受體主要在尾殼核，視束和伏隔核表達(dá)。特殊免疫組化染色表示，D2受體表達(dá)在紋狀體棘狀神經(jīng)元，胞體比在棘突和棘頭的分布還要密集。在外周的D2樣受體主要分布在腎動(dòng)脈，腸系膜動(dòng)脈，肺內(nèi)和肺外動(dòng)脈分支的外膜。D2樣受體也可以調(diào)節(jié)多巴胺的生成并能控制神經(jīng)元里一些蛋白質(zhì)的合成［6］。D3受體主要分布于Callija島，隔核，下丘腦以及小腦的一些區(qū)域。D4受體在前額葉皮質(zhì)，海馬，丘腦和中腦可見表達(dá)，電子顯微鏡和免疫組化顯示了D4受體存在于海馬和大腦皮質(zhì)的椎體和非椎體神經(jīng)元。D5受體在海馬，外側(cè)乳頭體核和下丘腦束旁核表達(dá)。

2.多巴胺受體與其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑

多巴胺受體屬于與G蛋白偶聯(lián)的視紫質(zhì)樣家族的質(zhì)膜受體。它介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑是廣泛的。多巴胺受體與蛋白激酶A，腺苷酸環(huán)化酶（AC）的激活或抑制和鈣通道的調(diào)控之間有著相當(dāng)密切的關(guān)系。D1樣受體對AC活性的影響起著至關(guān)重要的作用［7－8］。在多巴胺受體通路中，cAMPPKA通路是受體通路中的經(jīng)典途徑，PKA與cAMP是通路中的重要環(huán)節(jié)；D1和D2類受體對經(jīng)典途徑的表達(dá)有相反的作用，與G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用，其中D1類受體正性調(diào)控cAMP的水平［9］。D1家族受體與Gs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP的生成量增多，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA）［］，引發(fā)多種生理功能的變化。D1類受體的作用也被分為cAMP依懶性和非cAMP依懶性［11］。刺激D1受體可提高cAMP的生成量，通過激活PKA，促使NHE磷酸化，達(dá)到抑制NHE的活性。

大量資料顯示，磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）抑制劑可以阻斷D1類受體的作用，是因?yàn)樗麄儏⑴c了多巴胺受體對Na＋－K＋－ATP酶的抑制［12］，當(dāng)刺激腎近端小管的D1受體時(shí)可激活PKC的活性，影響了Na＋－K＋ATP酶的磷酸化，從而影響了Na＋－K＋－ATP酶的活性［12］；D1受體還可通過Gq蛋白偶聯(lián)激活脂酶C（PLC）產(chǎn)生的三磷酸肌醇（IP3）參與腦內(nèi)鈣介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和磷酸肌醇的周轉(zhuǎn)。對于D2類受體來講，發(fā)揮的作用與D1樣受體完全相反，與Gi蛋白偶聯(lián)，發(fā)揮負(fù)性作用，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，減少了cAMP的生成。研究表明，除了經(jīng)典的通路外，多巴胺受體還有其他的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，分別為絲裂原活化的蛋白激酶MAPK（mitogen activateDprotein kinase）以及激活磷脂酶G（PLG）∕肌醇三磷脂（IP3）通路。

3.多巴胺受體與高血壓

3.1 多巴胺受體與高血壓的發(fā)生

近年來，越來越多的數(shù)據(jù)表明多巴胺受體與高血壓的發(fā)生有著不可忽視的聯(lián)系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腎臟近曲小管鈉水重吸收的增加，水鈉排泄的異常是高血壓發(fā)病的一個(gè)主要環(huán)節(jié)［13－14］。為水和鈉的重吸收提供原動(dòng)力是通過近端小管上皮細(xì)胞基底膜的Na＋－K。＋－ATP酶的作用來維持胞漿和小管液之間一定的Na＋濃度差［15］。

D1受體表達(dá)于腎小球旁體、近端小管、遠(yuǎn)端小管、皮質(zhì)皮質(zhì)集合管、胃腸道及腸系膜動(dòng)脈。刺激腎臟D1受體可增加尿鈉排泄作用已得到認(rèn)可。腎單位近端小管D1類受體，與Gs偶聯(lián)，經(jīng)過PLC，PKA或PLA2細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制Na＋－K＋－ATP酶的活性，Na－H交換及Na－Pi共轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)尿鈉排泄。在適度鈉平衡調(diào)節(jié)下，由D1樣受體調(diào)節(jié)超過50%的鈉尿排泄。

D2受體是已克隆的三種D2類受體中最主要的自身受體。已有的資料表明，刺激多巴胺D2類受體可以引起血管舒張和促進(jìn)尿鈉排泄。多巴胺D2受體敲除鼠產(chǎn)生腎素依懶性高血壓。在D2－∕－ 和D2＋∕﹢鼠研究中表明，D2－∕－鼠的基礎(chǔ)尿量和鈉尿排泄量要比D2＋∕﹢高，生理鹽水負(fù)荷后也比D2－∕﹢高，D2－∕－的Na＋－K＋ATP酶的活性低，而腎臟功能異常并不能導(dǎo)致D2－∕－的高血壓。在D2－∕－鼠中，阻斷內(nèi)皮素受體B1（ETB1）和內(nèi)皮素受體B2（ETB2）可降低血壓，如果選擇性的降低ETB1可升高血壓，提示ETB受體活性增高可引起血管的反應(yīng)性增高可導(dǎo)致D2受體突變小鼠的高血壓［16］。

隨著D3受體抗體的出現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)D3受體在腎近曲小管，遠(yuǎn)曲小管，皮質(zhì)集合管，腎小球和腎臟血管中都有表達(dá)。利用免疫組化還發(fā)現(xiàn)大部分的D3受體還表達(dá)在腎近曲小管、遠(yuǎn)曲小管的腔膜面和腎小球的足細(xì)胞上。研究表明，D3受體突變小鼠（D3－∕－）的血壓明顯高于野生型（D3＋∕﹢）的小鼠；在給予鹽負(fù)荷后，小鼠的血壓均無明顯變化。

D4受體在腎臟中，表達(dá)最強(qiáng)部位在腎皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管，其次是近曲小管和遠(yuǎn)曲小管。在腎動(dòng)脈、腎血管外膜和中層邊緣都發(fā)現(xiàn)有D4受體存在［17］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D4受體在腎臟水鈉代謝以及高血壓的發(fā)生、發(fā)展中也同樣有重要作用。在D4受體基因敲除動(dòng)物研究中證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)［18－19］。D4－／－小鼠相對于D4＋／＋小鼠而言，收縮壓和舒張壓都有屬提高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)D4受體的缺失可能是通過增加血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)而引起血壓的增高。

D5受體在腎臟內(nèi)表達(dá)豐富，尤其在腎近曲小管（RPT）、遠(yuǎn)曲小管、腎皮質(zhì)和髓質(zhì)部的集合管，髓質(zhì)Henle環(huán)升支和小動(dòng)脈等部位表達(dá)明顯，在血管的分布與D1受體相似，主要分布在心臟，腸系膜動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈等心血管組織中［20］。D5受體在腎髓袢升支粗段的表達(dá)多于D1受體，因而D5受體對多巴胺的親和力最強(qiáng)，可以表明在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式與其他亞型也有了明顯的不同［21］。即使沒有多巴胺激動(dòng)，仍可發(fā)揮一定的功能，因?yàn)镈5受體具有內(nèi)源性的激活能力［22］。GilDea等［23］利用反義寡核苷酸在RPT細(xì)胞中阻斷D1和D5受體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)D5－／－小鼠血壓增高，腎臟AT1受體水平增高，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)增高的血壓可被受體AT1拮抗劑逆轉(zhuǎn)。當(dāng)血管緊張素Ⅱ激動(dòng)受體AT1后，在RPT細(xì)胞中可以降低D5受體蛋白的表達(dá)，AT1和D5受體在細(xì)胞膜中有共同區(qū)域。Asico等［24］將野生型小鼠腎臟移植到D5－／－小鼠后，發(fā)現(xiàn)AT1受體表達(dá)在血壓降低的同時(shí)也降低。證實(shí)了D5受體與RAS系統(tǒng)在腎臟中有相互作用，該作用在尿鈉排泄和血壓調(diào)控中發(fā)揮了重要作用。

3.2 多巴胺受體與高血壓治療

3.2.1 多巴胺受體激動(dòng)劑在高血壓治療的應(yīng)用

有研究表明，小劑量的多巴胺可以降低舒張壓，中劑量可增加心肌收縮，是心率升高，大劑量可收縮血管。Fenodopam是D1樣受體激動(dòng)劑，可擴(kuò)張腎血管和利尿，使白細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，蛋白激酶A活性增加。Fenoldopam不能透過血腦屏障，半衰期短，降壓可控性強(qiáng)，為比較理想的降血壓靜脈藥，而且它可立即降血壓，且效果持久［25］。D2樣受體激動(dòng)劑有Bromocriptine和quinpirole，刺激D2樣受體可增加尿鈉排泄，擴(kuò)張阻力血管，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素。D2樣受體激動(dòng)劑可通過血腦屏障，引起惡心嘔吐，體位性低血壓等，限制了D2樣受體激動(dòng)劑在原發(fā)性高血壓中治療的作用［25］。除了增加腎臟多巴胺的合成外，降低多巴胺代謝也是提高腎臟多巴胺水平的一種方法。

3.2.2 針對D1受體∕G蛋白失偶聯(lián)治療高血壓

G蛋白與D1受體偶聯(lián)發(fā)揮利尿，利鈉作用。在原發(fā)性高血壓狀態(tài)下，G蛋白和D1受體偶聯(lián)能力下降，是因?yàn)榕悸?lián)能力的改變導(dǎo)致對3型鈉－氫交換通道（NHE3）等鈉泵的抑制作用下降，引起了水鈉儲(chǔ)留，血壓升高［26］。采用增加體內(nèi)G蛋白及其衍生物水平的方法，對增加D1受體的作用有幫助。NHE3是腎臟中主要的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體，在體內(nèi)分布于結(jié)腸，近曲小管，亨氏袢升支等。有研究表示，目前常用的選擇性NHE3抑制劑（I.E.S3226）可促進(jìn)鈉尿排泄。在近曲小管基底膜分布著另一重要的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體：Na＋－K＋－ATP酶，它與NHE3有協(xié)同作用，促進(jìn)鈉的重吸收。應(yīng)用Na＋－K＋－ATP酶抑制劑可為抗高血壓藥物治療提供了新的方法。

4.結(jié)語

綜上所述，多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過其特異性受體發(fā)揮了多種生理功能［27］。已成功分離出D1－D5五種多巴胺受體，他們都屬于七個(gè)跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族。越來越多的研究表明多巴胺受體在高血壓的發(fā)生，發(fā)展中發(fā)揮的重要作用。多巴胺受體在調(diào)控腎臟水鈉排泄過程中也發(fā)揮了重要的作用。隨著研究的深入及對多巴胺受體的生物學(xué)功能的了解，和多巴胺及其受體在高血壓發(fā)生中的病理生理機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，對豐富高血壓的發(fā)病學(xué)說具有重要意義，對治療和改善高血壓患者的預(yù)后有重要作用。

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