新型N-雜環(huán)取代查爾酮衍生物的合成*

毛澤偉，姜 圓，饒高雄

(云南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

查爾酮及其衍生物是芳香醛酮發(fā)生交叉羥醛縮合后生成的一類以1，3-二苯基丙烯酮為基本骨架的化合物。查爾酮類化合物在植物中分布廣泛，如甘草、紅花等［1］，具有抗腫瘤、消炎、抗 HIV、抗真菌和抗氧化等活性［2-6］。查爾酮含有獨(dú)特的柔性分子結(jié)構(gòu)和多個(gè)反應(yīng)活性中心，是一類重要的有機(jī)合成及藥物合成中間體［7-9］。含氮雜環(huán)化合物由于其類似生物體內(nèi)生物堿結(jié)構(gòu)，均表現(xiàn)出廣泛的生物活性。研究發(fā)現(xiàn)，含咪唑取代的查爾酮衍生物具有良好的抗菌活性［10］。

鑒于此，本文通過優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)重組，將具有生理活性N-雜環(huán)片段引入到查爾酮分子結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)合成了一系列新型N-雜環(huán)取代查爾酮衍生物，以期獲得具有更優(yōu)藥理活性的化合物。以4-二甲氨基苯甲醛與4'-氟苯乙酮為原料，經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)制得4-二甲氨基-4'-氟查爾酮(1);1分別與咪唑(2a)，2-甲基咪唑(2b)，苯并咪唑(2c)，六水合哌嗪(2d)，N-甲基哌嗪(2e)和3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(2f)經(jīng)取代反應(yīng)，合成了6個(gè)新型的N-雜環(huán)取代查爾酮衍生物(3a～3f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

YANACO型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AM-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bio-Rad FTS-135型紅外光譜儀(KBr壓片)。

薄層色譜顯色劑，10%硫酸乙醇溶液和改良碘化鉍鉀溶液;柱色譜用硅膠及薄層色譜硅膠板，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4-氟苯乙酮1.38 g(10 mmol)，4-二甲氨基苯甲醛1.49 g(10 mmol)和乙醇15 mL，攪拌下緩慢滴加20%KOH溶液15 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)15 h(TLC檢測)。倒入50 mL水中，真空抽濾，濾餅用水(3×20 mL)洗滌，干燥得橙黃色固體 1 2.34 g，收率 87%，m.p.139.2℃ ～141.4 ℃;1H NMR δ:8.01 ～8.05(m，2H)，7.81(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.32(d，J=15.2 Hz，1H)，7.12 ～ 7.17(m，2H)，3.03(s，6H);13C NMR δ:188.92，166.92，163.57，152.13，146.03，135.41，130.85，130.73，130.46，122.53，116.35，115.61，115.33，111.83，40.09;IR ν:3 021，2 090，1 692，1 645，1 622，1 563，1 466，1 438，1 418，1 278，1 235，923，792 cm-1。

(2)3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1 269 mg(1 mmol)，碳酸銫652 mg(2 mmol)，2a 136 mg(2 mmol)和DMF 5 mL，攪拌下于110℃反應(yīng)12 h(TLC檢測)。倒入20 mL冷水中，攪拌(析出固體)，真空抽濾，濾餅用水(3×10 mL)洗滌，干燥得3a。

分別用2b～2f(2d 5 mmol)代替2a，用類似方法合成3b～3f(3c～3f，用K2CO3代替Cs2CO3)。

4-二甲氨基-4'-(1-咪唑基)查爾酮(3a):淡褐色固體，收率91%，m.p.174.7 ℃ ～176.5 ℃;1H NMR δ:8.14(d，J=8.7 Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J=15.3 Hz，1H)，7.48 ～ 7.57(m，4H)，7.36(d，J=4.5 Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.71(d，J=8.7 Hz，2H)，3.04(s，6H);13C NMR δ:188.84，152.25，146.52，139.98，137.88，135.43，130.97，130.59，130.22，122.41，120.72，117.82，116.10，111.83，40.08;IR ν:3 020，2 092，1 691，1 656，1 624，1 520，1 464，1 441，1 420，1 277，793 cm-1。

4-二甲氨基-4'-［1-(2-甲基咪唑基)］查爾酮(3b):褐色固體，收率82%，m.p.175.3 ℃ ～177.7℃;1H NMR δ:8.12(d，J=9.0 Hz，2H)，7.86(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.37 ～7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，6.73(d，J=8.7 Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.46(s，3H);13C NMR δ:188.90，152.31，145.99，139.63，137.80，134.72，131.01，130.77，130.23，122.42，120.77，117.86，115.98，111.34，40.09，14.11;IR ν:3 020，2 089，1 692，1 657，1 623，1 522，1 474，1 444，1 418，1 264，1 228，795 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(1-苯并咪唑基)查爾酮(3c):淡黃色固體，收率 72%，m.p.198.4 ℃ ～200.8℃;1H NMR δ:8.13 ～ 8.15(m，3H)，7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.50 ～7.60(m，5H)，7.26 ～7.34(m，2H)，6.66(d，J=8.7 Hz，2H)，3.01(s，6H);13C NMR δ:188.89，162.47，152.25，146.61，144.25，141.95，130.62，130.23，124.03，123.31，120.74，111.80，110.54，40.05;IR ν:3 021，1 689，1 662，1 641，1 524，1 476，1 441，1 415，1 265，794 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(1-哌嗪基)查爾酮(3d):黃色固體，收率 78%，m.p.171.4 ℃ ～174.1 ℃;1H NMR δ:8.01(d，J=8.7 Hz，2H)，7.79(d，J=15.3 Hz，1H)，7.53(d，J=9.0 Hz，2H)，7.40(d，J=15.3 Hz，1H)，6.93(d，J=8.7 Hz，2H)，6.71(d，J=8.7 Hz，2H)，3.30(t，J=4.8 Hz，4H)，2.99(s，6H)，2.53(t，J=5.1 Hz，4H)，1.76(s，1H);13C NMR δ:188.42，153.41，151.75，144.12，130.42，130.18，128.88，123.16，117.02，113.52，110.92，53.08，45.71，40.08;IR ν:3 482，3 022，1 692，1 662，1 641，1 524，1 474，1 442，1 415，1 262，1 227，850，752 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(N-甲基-1-哌嗪基)查爾酮(3e):黃色固體，收率 85%，m.p.172.8 ℃ ～174.7 ℃;1H NMR δ:8.00(d，J=9.0 Hz，2H)，7.80(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.39(d，J=15.3 Hz，1H)，6.92(d，J=8.7 Hz，2H)，6.70(d，J=9.0 Hz，2H)，3.38(t，J=5.1 Hz，4H)，3.01(s，6H)，2.57(t，J=6.0 Hz，4H)，2.34(s，3H);13C NMR δ:188.33，153.77，151.78，144.09，130.35，130.10，129.16，123.15，116.93，113.64，111.87，54.78，47.63，46.13，40.14;IR ν:3 023，1 690，1 662，1 642，1 623，1 475，1 446，1 416，1 264，798，749 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)查爾酮(3f):黃褐色固體，收率 62%，m.p.188.9 ℃ ～191.3 ℃;1H NMR δ:7.95(d，J=8.7 Hz，2H)，7.78(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.38(d，J=15.3 Hz，1H)，6.70(d，J=8.7 Hz，2H)，6.40(d，J=8.7 Hz，2H)，4.77 ～4.81(m，1H)，4.27(t，J=8.1 Hz，2H)，3.79 ～3.83(dd，J=4.5 Hz，4.5 Hz，2H)，3.03(s，6H)，2.86(br s，1H);13C NMR δ:188.89，153.20，146.11，134.92，130.68，130.46，130.24，122.48，116.19，115.72，115.40，111.58，65.26，55.32，40.07;IR ν:3 632，3 020，1 692，1 663，1 641，1 526，1 474，1 441，1 266，796 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

咪唑類化合物與氟苯的取代反應(yīng)已有文獻(xiàn)［11-12］報(bào)道，大多以碳酸鉀作堿。本文在采用該方法合成3a和3b時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)收率較低。改用碳酸銫作堿時(shí)，反應(yīng)收率明顯提高(表1)?？赡苁怯捎谔妓徜C的堿性強(qiáng)于碳酸鉀，導(dǎo)致咪唑的親核反應(yīng)活性增強(qiáng)。另外，當(dāng)咪唑環(huán)上有甲基取代時(shí)，使堿性增強(qiáng)，不利于反應(yīng)進(jìn)行。因此，合成咪唑環(huán)取代查爾酮衍生物時(shí)以碳酸銫為堿較為適宜。

哌嗪類化合物與氟苯的取代反應(yīng)相對(duì)較容易［13-14］，但在合成該類目標(biāo)化合物(3d 和 3e)時(shí)發(fā)現(xiàn)哌嗪用量對(duì)反應(yīng)收率影響很大。由于哌嗪(2d)和N-甲基哌嗪(2e)在加熱時(shí)易揮發(fā)，從而使能參與反應(yīng)的量減少，導(dǎo)致產(chǎn)物收率偏低。由表3可以看出，2d用量＞5 eq.時(shí)，反應(yīng)效果較好。另外，當(dāng)?shù)佑屑谆〈鷷r(shí)，哌嗪環(huán)參與反應(yīng)的選擇性增強(qiáng)，有利于反應(yīng)進(jìn)行。

表1 堿對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of the base on the yield

表2 堿對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 Effect of the base on the yield

3 結(jié)論

以4-二甲氨基苯甲醛與4'-氟苯乙酮為原料，經(jīng)羥醛縮合和取代反應(yīng)合成了6個(gè)新型N-雜環(huán)取代查爾酮衍生物。為合成該類化合物提供了方法學(xué)參考和借鑒，更多衍生物的合成及活性研究正在進(jìn)行中。

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