川芎嗪抗腫瘤作用研究進(jìn)展

王布1，顧鑫2，張志華2(審校)

(1.河北北方學(xué)院研究生部，河北 張家口 075000;2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

中圖分類號(hào)：R 969

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2013年北美新增腫瘤病例176 620例，死亡人數(shù)達(dá)到64 880例。我國(guó)每年新增腫瘤患者達(dá)160萬(wàn)，病死率僅次于心腦血管疾病。目前，在腫瘤的臨床治療中，手術(shù)、放化療是主要治療手段，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)的最佳時(shí)期，而放化療毒副作用較大，許多患者并非死于腫瘤本身而是死于放化療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，研發(fā)新型、高效、毒副作用低的抗腫瘤藥物逐漸成為目前研究的熱點(diǎn)。

川芎嗪(tetramehtylpyrazine，TMP)是從傘形科的川芎、姜科的溫莪術(shù)等植物中提取的一種有效活性生物堿單體，其化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，它是傳統(tǒng)中藥川芎的有效成分，具有活血化淤、抗血小板凝集、擴(kuò)張血管等多種藥理作用，是一種應(yīng)用前景廣闊的藥物。同時(shí)，TMP具有一定的抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制端粒酶的合成及活性；并且具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、對(duì)化療藥物增效減毒、對(duì)放射治療增敏、放射保護(hù)等作用。現(xiàn)將TMP在抗腫瘤方面的研究進(jìn)展以及展望進(jìn)行綜述。

1TMP的直接抗腫瘤作用

TMP直接抑制腫瘤作用的研究大多為體外實(shí)驗(yàn)。張志軍在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同濃度的TMP對(duì)小細(xì)胞肺癌H446細(xì)胞的增殖抑制作用明顯不同。伍俞霓等研究發(fā)現(xiàn)小劑量TMP能夠誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化，并且對(duì)細(xì)胞周期也有一定的阻滯作用。一些研究表明TMP能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，誘導(dǎo)人體靜脈內(nèi)皮細(xì)胞VEC—304細(xì)胞凋亡及由VEGF誘導(dǎo)的該細(xì)胞的增殖等來(lái)協(xié)同抑制腫瘤的生長(zhǎng)[4-5]，此結(jié)果表明TMP可能通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。有學(xué)者研究比較了幾種不同中藥成分如苦參堿、斑蟊酸鈉、TMP等抑制癌細(xì)胞增殖的作用，結(jié)果顯示僅TMP對(duì)肺癌A549細(xì)胞和乳腺癌MCF7細(xì)胞兩種細(xì)胞株抑制作用明顯，而且抑制效果成濃度依賴性，這與伍俞霓等人的研究結(jié)果一致。張振玉等人研究證實(shí)TMP可直接殺傷胃腺癌MKN45細(xì)胞，其抑制率可達(dá)到24%~28%，可用于胃癌的治療。汝濤等發(fā)現(xiàn)TMP在體外可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增值。徐修禮等也證實(shí)了TMP對(duì)大腸癌細(xì)胞的增殖有抑制作用。劉錦榮等研究發(fā)現(xiàn)高濃度的TMP能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞B16F10DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成，并呈現(xiàn)一定的濃度和劑量依賴性。同時(shí)，中醫(yī)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤為血瘀的表現(xiàn)，TMP作為活血化瘀藥物可用于腫瘤治療。但TMP劑量較大時(shí)即具細(xì)胞毒性，因此，TMP在體外實(shí)驗(yàn)研究抑制腫瘤細(xì)胞增殖的劑量目前還不適用于臨床上所要求的使用劑量范圍。

2TMP、凋亡相關(guān)蛋白與細(xì)胞凋亡

2.1　TMP誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

有研究證實(shí)TMP可以通過(guò)不同機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[10-11]。黃波等[12]使用蛋白印跡法研究TMP聯(lián)合順鉑可能通過(guò)下調(diào)Bcl-2表達(dá)、上調(diào)P53蛋白表達(dá)水平的機(jī)制誘導(dǎo)小細(xì)胞肺癌NCI-H446細(xì)胞發(fā)生凋亡。Zhang等人[13]探討了TMP對(duì)造血干細(xì)胞的抗增殖和抗凋亡的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)TMP對(duì)肝細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性，通過(guò)調(diào)節(jié)ERK/P53信號(hào)通路，破壞線粒體功能，并誘導(dǎo)caspase依賴的線粒體凋亡，從而達(dá)到抗肝纖維化的作用。TMP能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并對(duì)正常細(xì)胞有很好的保護(hù)作用。

2.2　凋亡相關(guān)蛋白與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種消除惡性細(xì)胞的細(xì)胞防御機(jī)制，并在抑制腫瘤發(fā)展中起著重要的作用。事實(shí)上，許多抗癌藥物主要是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的[14-15]。腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程與多種基因密切相關(guān)，如凋亡抑制基因bcl-2、CAP家族、IAPs家族、Cathepsin D[16]等和促凋亡基因p53、Fas、caspase家族等。細(xì)胞凋亡阻滯可以通過(guò)不同的調(diào)節(jié)機(jī)制誘發(fā)癌變，延長(zhǎng)細(xì)胞的生命周期和基因突變的可能性打破了正常誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)[17]。IAP蛋白可以通過(guò)有效的抑制凋亡而誘發(fā)腫瘤形成，因此，IAP成員在腫瘤治療中的成為常見的作用靶點(diǎn)[18]。

3TMP對(duì)腫瘤血管新生的作用

血管生成即新生血管的形成，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵性作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是促進(jìn)血管生成最突出的血管生成因子，被認(rèn)為是治療腫瘤的靶點(diǎn)[19]。黃正華等在對(duì)胃癌前病變大鼠新生血管形成的研究中觀察到TMP能有效抑制VEGF在胃癌形成過(guò)程中在表達(dá)，阻斷其癌變[20]。Chen等[21]人研究發(fā)現(xiàn)TMP可能通過(guò)下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞CXCR4的表達(dá)來(lái)抑制血管新生，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并推測(cè)CXCR4的表達(dá)降低可能先于VEGF的表達(dá)。另有研究揭示TMP對(duì)黑色素瘤具有明顯抑制作用，TMP通過(guò)抑制VEGF和胞外基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其抑制黑素瘤腫瘤血管生成的作用[22]。研究表明TMP對(duì)大腸癌、白血病、乳腺癌等惡性腫瘤的新生血管也有抑制作用[23-25]。TMP具有較強(qiáng)的抑制腫瘤血管新生作用，但TMP抗腫瘤血管生成的具體機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)行更深層次的研究。

4TMP對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)理作用

有研究表明TMP治療小鼠小細(xì)胞肺癌能夠提高荷瘤小鼠的生存質(zhì)量,改善免疫功能[26]。孫繼萍通過(guò)黃芪、TMP對(duì)人肺癌細(xì)胞株外Th2型細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)作用的研究發(fā)現(xiàn)TMP誘導(dǎo)IFN-γ、IL-2表達(dá)和阻斷IL-4表達(dá)發(fā)揮對(duì)人肺癌細(xì)胞株的逆轉(zhuǎn)作用,終止腫瘤狀態(tài)下的“TH2循環(huán)”，調(diào)整腫瘤的免疫狀態(tài)[27]。Gyoseon等人研究發(fā)現(xiàn)TMP能夠調(diào)節(jié)黑色素形成和炎癥反應(yīng)，通過(guò)降低炎癥因子TNFα、IL-1β、IL-8等釋放對(duì)黑色素瘤引起的炎癥有恢復(fù)作用。TMP可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤的作用[28]。

5TMP抗腫瘤細(xì)胞的黏附，侵襲

目前腫瘤治療及預(yù)后較差的關(guān)鍵在于腫瘤容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，因此了解腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制將有助于制定更好的治療策略，改善患者的預(yù)后，從而提高患者的生存期和生活質(zhì)量。YIN等[29]人研究表明TMP能夠通過(guò)減少IL-8產(chǎn)物的表達(dá)來(lái)抑制SKOV3細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的目的。另有研究TMP能夠抑制小細(xì)胞肺癌的增殖，減少VEGF的表達(dá)并降低微血管密度，但在非小細(xì)胞肺癌方面還缺乏相應(yīng)的研究。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是從游離花生四烯酸中產(chǎn)生前列腺素和血栓素的關(guān)鍵限速酶，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX的三種形式，其同工酶差異表現(xiàn)出不同的調(diào)節(jié)功能。COX-2作為誘導(dǎo)型同工酶，能夠?qū)ιL(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等的刺激后作出早期表達(dá)。已有研究證實(shí)COX-2在非小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，COX-2通過(guò)抑制凋亡，增加血管生成，降低宿主免疫力，增強(qiáng)侵襲和轉(zhuǎn)移等多面性作用促進(jìn)肺癌的惡性發(fā)展。此外，一些研究表明，COX-2可能是肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一個(gè)核心要素，由此推測(cè)COX-2可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Zheng等[30]人研究發(fā)現(xiàn)TMP可通過(guò)抑制COX-2活性來(lái)抑制肺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)，從而降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力。研究表明，COX-2可通過(guò)上調(diào)EGF、VEGF、ET-1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤血管形成、促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移等[31]。林淑儀等[32]在苦參堿和TMP抑制白血病細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用的實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)苦參堿和TMP能有效抑制低氧環(huán)境下Raji細(xì)胞和K562細(xì)胞黏附、遷移和侵襲能力，其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)HIF-1mRNA的表達(dá)，從而減少VEGF mRNA的生成來(lái)實(shí)現(xiàn)。另有研究發(fā)現(xiàn)TMP可抑制AGZY細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力可能與nm23表達(dá)上調(diào)有關(guān)[33]。有學(xué)者認(rèn)為活血化瘀中藥對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，丁罡等[34]研究表明丹參、赤芍可促進(jìn)大鼠Walker256癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移，并增加大鼠肝癌移植瘤內(nèi)VEGF的表達(dá)及血管新生，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲、發(fā)展、轉(zhuǎn)移。TMP在抗腫瘤治療過(guò)程中對(duì)組織血管是否有選擇性，其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

6TMP逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥作用

腫瘤多藥耐藥(MDR)是腫瘤細(xì)胞逃避抗癌藥物細(xì)胞毒性的現(xiàn)象，腫瘤的多藥耐藥已成為癌癥化療的主要障礙。Zhang等[35]研究表明TMP對(duì)逆轉(zhuǎn)乳腺癌化療藥物的耐藥具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。研究揭示TMP能夠增強(qiáng)人肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，TMP能有效逆轉(zhuǎn)BEL-7402/ADM細(xì)胞的MDR，其活性機(jī)制可能是下調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp等的表達(dá)。隨著對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制的研究，開發(fā)了許多類型的耐藥逆轉(zhuǎn)劑，因副作用大，或因在體內(nèi)作用逆轉(zhuǎn)耐藥效果不明顯，或因價(jià)格昂貴等原因，不能廣泛應(yīng)用于臨床。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)一種理想的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。從中草藥的單體中選擇具有凋亡誘導(dǎo)作用的藥物是目前的抗腫瘤研究方向之一[36]。

7TMP的其他抗腫瘤作用

7.1　協(xié)同放化療，減輕毒副作用

放化療目前是治療惡性腫瘤的重要方法，但都有一定的副作用，很多患者由于不能耐受而放棄治療，導(dǎo)致腫瘤治療的失敗。方春華等研究顯示TMP能夠改善腫瘤周圍組織的微循環(huán)和癌細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，提高患者對(duì)放療的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)化療藥物與TMP聯(lián)合應(yīng)用，可以提高腫瘤的治療效果[37]。楊建華等[38]發(fā)現(xiàn)TMP可以降低K562/ADM細(xì)胞對(duì)阿霉素及長(zhǎng)春新堿的半數(shù)抑制濃度IC50，并能夠增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究證實(shí)TMP具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低P-糖蛋白表達(dá)，同時(shí)對(duì)耐阿霉素的乳腺癌細(xì)胞有明顯增加化療藥物細(xì)胞毒作用[39]。張振玉等研究表明，TMP與5-氟脲嘧啶、絲裂霉素及順鉑合用能夠提高對(duì)人胃癌MKN45細(xì)胞的抑制率，對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞有明顯的增效作用。由此推測(cè)TMP在化療增敏方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

7.2　抑制端粒酶表達(dá)與活性

端粒酶93是一種核糖核蛋白(RNP)負(fù)責(zé)從頭合成的端粒重復(fù)序列，這種獨(dú)特的反轉(zhuǎn)錄酶通過(guò)利用一個(gè)不可分割的RNA亞基作為模板來(lái)合成TTAGGG端粒的DNA重復(fù)序列來(lái)延長(zhǎng)染色體末端。這種酶復(fù)合體的核心組成部分包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞基(TERT)和端粒酶RNA(TER)，其中包含端粒合成的模板序列。已有研究報(bào)道端粒酶成為胰腺癌、乳腺癌、肺癌等治療的新靶點(diǎn)[40-42]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TMP能夠抑制端粒酶表達(dá)及活性發(fā)揮抗腫瘤作用，王翠翠等[43]人研究發(fā)現(xiàn)TMP通過(guò)下調(diào)hTERT來(lái)降低白血病NB4細(xì)胞的端粒酶活性以發(fā)揮其抗腫瘤作用。

8展望

TMP可以通過(guò)抗血小板聚集和動(dòng)脈調(diào)節(jié)作用改善微循環(huán)，還具有抗氧化、抗纖維化和鈣拮抗作用。許多學(xué)者對(duì)TMP逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥已經(jīng)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)的研究，然而要使TMP成為腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑，還需進(jìn)行更深入的研究。TMP在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等方面研究取得了很大的進(jìn)展，但在TMP抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移與促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移上有著不同的觀點(diǎn)，目前仍無(wú)定論，還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)TMP在減輕腫瘤化療藥物的多藥耐藥和增強(qiáng)化療敏感性、減輕毒副作用、抑制端粒酶表達(dá)及活性、抑制癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，TMP可通過(guò)多種途徑對(duì)腫瘤起到治療和輔助治療作用，TMP在未來(lái)將有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]廖玉群，李文宏，劉永忠，等.川芎嗪抗腫瘤藥效研究概況.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2007，7(6)：92-93.

[2]張志軍.人小細(xì)胞肺癌多藥耐藥細(xì)胞系H446/VP的建立及其耐藥機(jī)制與逆轉(zhuǎn)相關(guān)研究.石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2004.

[3]伍俞霓，徐酉華，顧曉艷，等.川芎嗪誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞株分化與分子機(jī)制的研究.中國(guó)中藥雜志，2011,36(21):3007-3011.

[4]彭軍，姜丹，吳銀霞.川芎嗪誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及對(duì)VEGF表達(dá)的影響.中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2006,21(19)：2562-2564.

[5]楊麗蓉，徐曉玉.川芎嗪對(duì)VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2005，11(4)：278-279.

[6]張振玉，王崇文，祝金泉，等.川芎嗪及聯(lián)合化療藥物對(duì)胃癌細(xì)胞殺傷作用的研究.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，1999，9(1)：68-69.

[7]汝濤，崔乃強(qiáng)，李強(qiáng).川芎提取物對(duì)胰腺癌HS 766T細(xì)胞體外增殖的影響.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2007，13(3)：273-274.

[8]徐修禮，張建芳，劉寶瑞，等.川芎素對(duì)大腸癌細(xì)胞moser的影響及其與化療藥物的協(xié)同作用.腫瘤，2002，22(2)：107.

[9]劉錦蓉，葉松柏.川芎嗪抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用及其機(jī)制.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1993，7(2)：149.

[10]Chuifeng F，Xuyong L，Enhua W.Clinicopathological significance of cathepsin D expression in non-small cell lung cancer is conditional on apoptosis associated protein phenotype:an immunohistochemistry study.Tumor Biol.2012,33:1045-1052.

[11]Takahiro M,Koji T,Akiko M M,et al.Cathepsin D as a potential prognostic marker for lung adenocarcinoma.Pathol Res Pract,2012,208:534-540.

[12]黃波，郎賢平，王曉東.川芎嗪、順鉑對(duì)人小細(xì)胞肺癌NCIH446細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制探討.山東醫(yī)藥,2011,51(18):5-6.

[13]Feng Z，De-Song K，Zi-Li Z，et al.Tetramethylpyrazine induces G0/G1 cell cycle arrest and stimulates mitochondrial-mediated and caspase-dependent apoptosis through modulating ERK/p53 signaling in hepatic stellate cells in vitro.Apoptosis,2013,18:135-149.

[14]Li W，Wang J，Jiang H R，et al.Combined effects of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selective inhibitors on ovarian carcinoma in vivo.Int J Mol Sci，2011,12,668-681.

[15]Khoo B Y，Chua S L，Balaram P.Apoptotic effects of chrysin in human cancer cell lines.Int J Mol Sci.2010,11,2188-2199.

[16]Xue L,Feng L,Hong-Li W,et al.Comparative autoantibody profiling before and after appearance of malignance:Identification of anti-cathepsin D autoantibody as a promising diagnostic marker for lung cancer.Biochemi Biophysi Res Communica,2012,420:704-709.

[17]Hans-Stefan H,Andreas S,Andreas H,et al.Expression of inhibitors of apoptosis(IAP)proteins in non-small cell human lung cancer.J Cancer Res Clin Oncol,2002,128:554-560.

[18]Hunter A M,LaCasse E C,Korneluk R G.The inhibitors of apoptosis(IAPs)as cancer targets.Apoptosis,2007,2:1543-1568.

[19]Jing X，Qin Y，Jiansha L，et al.Effects of MDM2 inhibitors on vascular endothelial growth factor-mediated tumor angiogenesis in human breast cancer.Angiogenesis,2014,17:37-50.

[20]黃正華，鄒移海.川芎嗪對(duì)胃癌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25(1)：20-22.

[21]Xiaoxiao C,Zhao C,Xueke P，et al.Inhibition of Angiogenesis,Fibrosis and Thrombosis by Tetramethylpyrazine:Mechanisms Contributing to the SDF-1/CXCR4 Axis.PLOS ONE,2014,9(2):1-9.

[22]Song C K，Lee J H，Jahn A，et al.In vitro and in vivo evaluation of N，N，N-trimethylphytosphingosinciodide(TMP)in liposomes for the treatment of angiogenesis and metastasis.Int J Pharm，2012，434：191-198.

[23]Schoppmann S F，F(xiàn)enzl A，Schindl M，et al.Hypoxiainducible Factor-l alpha correlates with VEGF-C expression and lymphangiogenesis in breast cancer.Breast Cancer Res Treat，2006，99(2)：135.

[24]馬軍.川芎嗪對(duì)乳腺癌的作用及機(jī)制的體內(nèi)試驗(yàn)研究.蘇州：蘇州大學(xué)，2010：16-17.

[25]林淑儀.苦參堿、川芎嗪抑制低氧培養(yǎng)后白血病細(xì)胞侵襲作用的實(shí)驗(yàn)研究.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2011：13-15.

[26]劉志良.川芎嗪對(duì)小鼠肺癌治療作用的實(shí)驗(yàn)研究.中醫(yī)藥通報(bào)，2008，7(6)：59-60.

[27]孫繼萍.黃芪川芎嗪對(duì)人肺癌細(xì)胞株外Th2型的細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)作用的研究.山東：山東大學(xué)，2005：14-18.

[28]Gyoseon G M,Yeom S M，et al.2,3,5,6-Tetramethylpyrazine of Ephedra sinica regulates melanogenesis and inflammation in a UVA-induced melanoma/keratinocytes co-culture system.Int Immunopharmacol,2014,18:262-269.

[29]Yin J,Chao Y,Zhu Y,et al.Tetramethylpyrazine inhibits migration of SKOV3 human ovarian carcinoma cells decreases the expression of interleukin-8 via the ERK1/2,P38 and AP-1 signaling pathways.Oncol Rep,2011,26；671-679.

[30]Zheng C Y，Xiao W，Zhu M X,et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 by tetramethylpyrazine and its effects on A549 cell invasion and metastasis．Int J Oncol，2012，40(6)：2029-2037.

[31]Naomoto Y,Gunduz M,Takapka M,et al.Heparanase promotes angiogenesis through COX-2 and HIF1 alpha.Med Hypotheses，2007,68(1):162-165.

[32]林淑儀,戴碧濤.苦參堿和川芎嗪抑制白血病細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用的實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2012,5(17)：206-210.

[33]劉靜蕾.姜季.劉永蕊，等.川芎嗪對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株AGZY的增殖抑制及逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制的研究.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2013，4(27):303-307.

[34]丁罡，宋明志，于爾辛，等.丹參、赤芍對(duì)大鼠walker256癌肝轉(zhuǎn)移影響機(jī)制的研究.中國(guó)癌癥雜志，2001，11(4)：364-366.

[35]Yin-xu Z,Xiao-mei L,Teng Zuo,et al.Tetramethylpyrazine reverses multidrug resistance in breast cancer cells through regulating the expression and function of P-glycoprotein.Med Oncol,2012,29:534-538.

[36]Ruefli A A，Smyth M J，Johnstone R W,et al.HMBA induces activation of a caspase—independent cell death pathway to overcome P-glycoprotein mediated multidrug resistance.Blood，2000，95(7)：2378-2385.

[37]Morioka H，Weissbach L，Vogel T，et al.Antiangiogenesis treatment combined with chemotherapy produces chondrosarcoma necrosis．Clin Cancer Res，2003，9(3)：1211-1217.

[38]楊建華，楊佩滿.川芎嗪逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞多藥耐藥性的研究．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001,10(8):1405-1407.

[39]張文卿，沈世仁.川芎嗪對(duì)阿霉素乳腺癌細(xì)胞株DNA合成的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志，1999，74(3)：256-261.

[40]Norihiro S,Kazuhiro M,Eishi N,et al.Telomerase as a new target for pancreatic cancer treatment.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2002,9:322-327.

[41]Hanna H,Natalia L,Anna P J,et al.Telomerase as a useful target in cancer fighting-the breast cancer case.Tumor Biol,2013,34:1371-1380.

[42]Haibo T，Linhu G，Wenlong S，et al.Effect of targeted silencing of hTERT mRNA by lentivirus-mediated siRNA on A549 lung cancer cells in vitro.Mol Biol Rep,2013,40:605-616.

[43]王翠翠,伍俞霓,沈亞莉,等.川芎嗪對(duì)NB4細(xì)胞端粒酶活性、hTERT及c-myc表達(dá)的影響.世界科技研究與發(fā)展,2012,34(6):1004-1007.

[責(zé)任編輯：李薊龍]