王美芹 張建志

二氫吡啶類鈣通道拮抗劑對血管內(nèi)皮功能的影響及其抗動脈硬化作用

王美芹 張建志

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers, CCB)又稱為鈣拮抗劑(calcium antagonists, CA),是治療高血壓、冠心病、心律失常等多種心血管疾病的常用藥物。動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是導(dǎo)致心腦血管疾病的元兇,嚴(yán)重危害著人類健康[1],其發(fā)病機(jī)制包括損傷應(yīng)答學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說及炎癥反應(yīng)學(xué)說等。一些研究發(fā)現(xiàn)，CCB不但有降壓作用,而且還能夠改善血管內(nèi)皮功能及抗AS,現(xiàn)就CCB對血管內(nèi)皮功能的影響及其抗AS作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CCB的分類

根據(jù)CCB的結(jié)構(gòu)及組織選擇性、 結(jié)合位點(diǎn)、 藥理效應(yīng)等可有多種不同的分類方法。WHO在1987年將CCB分為選擇性和非選擇性2大類。國際藥理聯(lián)合會在1992年又將其分為Ⅲ類:Ⅰ類選擇性作用于L-型鈣通道,它又分為4個亞類:Ⅰa類為二氫吡啶類(氨氯地平、硝苯地平等);Ⅰb類即地爾硫類(地爾硫);Ⅰc類為苯烷胺類(維拉帕米);Ⅰd類為粉防己堿。Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道,又分為作用于T-型鈣通道(如米貝地爾)、作用于N-型鈣通道(芋螺毒素)和作用于P-型鈣通道(蜘蛛毒素)。Ⅲ類是非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)劑。目前臨床廣泛應(yīng)用的主要為L-型CCB,由于CCB的血管保護(hù)作用主要來自于二氫吡啶類CCB,因此本文重點(diǎn)介紹此類藥物。

2 藥理作用

細(xì)胞內(nèi)第二信使是Ca2+,對心血管起到重要的作用。CCB可阻滯Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度,抑制Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞功能,對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種重要作用。此降壓機(jī)制為:L-型鈣通道阻滯劑通過與細(xì)胞膜L-型鈣通道α1亞單位特異性結(jié)合,抑制細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞(VSMC),降低興奮-收縮耦聯(lián),減弱血管收縮能力,從而使血壓下降。二氫吡啶類CCB具有較高的血管選擇性,該類藥物主要作用于毛細(xì)血管前括約肌和小動脈,它對靜脈平滑肌影響很小,能在不影響心臟前負(fù)荷的情況下,減輕心臟后負(fù)荷,降低心肌耗氧量。

3 CCB的血管內(nèi)皮保護(hù)作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell, VEC)是一層高度分化的,連續(xù)內(nèi)襯于血管內(nèi)壁的扁平細(xì)胞,它維持血液的正常流動,在組織液和血液之間起信息傳遞及屏障作用。同時(shí)還能夠分泌多種血管活性物質(zhì),這些物質(zhì)在維持平滑肌張力及血管結(jié)構(gòu),保持血管舒張及收縮平衡、調(diào)節(jié)血管生成及細(xì)胞增殖、介導(dǎo)炎癥與免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管透性、維持凝血與纖溶的平衡以及抑制炎性細(xì)胞的黏附與聚集等方面都發(fā)揮重要的作用[2-3]。VEC是多種心血管疾病或危險(xiǎn)因子作用的“靶器官”,血管內(nèi)皮功能障礙的進(jìn)展與AS、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙等一系列疾病或不良生活方式有著密切的關(guān)聯(lián)。VEC具有重要的生理功能,內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致多種心血管疾病發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),CCB類藥物除了具有降壓作用,對VEC還有重要的生理功能。與CCB在VSMC上的作用不同,由于VEC上沒有電壓依賴性鈣通道表達(dá),因而CCB不是通過阻滯VEC鈣離子釋放和跨膜鈣內(nèi)流起作用的。目前認(rèn)為,CCB的獨(dú)立于降壓之外的血管內(nèi)皮保護(hù)作用主要通過以下幾種途徑實(shí)現(xiàn):

3.1 改善內(nèi)皮依賴性的舒血管效應(yīng) (1)CCB通過增加VEC一氧化氮(nitric oxide，NO)合成的限速酶(NOS)的表達(dá)(這里主要指eNOS)，促進(jìn)NO的合成及其生物活性的增加,進(jìn)而改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能,使受損的VEC功能恢復(fù)。在ENCORE Ⅰ研究中,把343例冠心病患者隨機(jī)分組，分別接受安慰劑、硝苯地平控釋片(30～60 mg/d)、西立伐他汀、硝苯地平控釋片和西立伐他汀聯(lián)合治療6月,結(jié)果顯示硝苯地平控釋片組患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張能力顯著提高。ENCORE Ⅱ 納入454例冠心病患者,在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分組，接受硝苯地平控釋片或安慰劑治療18～24月,結(jié)果顯示硝苯地平控釋片組的冠脈內(nèi)皮功能顯著改善(P<0.01),且高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著升高(P=0.026)[4]。Kimura等[5]觀察長效CCB阿折地平對易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)，發(fā)現(xiàn)阿折地平可以加強(qiáng)腦、心臟及主動脈eNOS表達(dá)水平,增加NO的生物活性,對血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。(2)內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平的高表達(dá)能夠收縮血管并促進(jìn)血管平滑肌的增生。還可以通過增加兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的分泌,間接促進(jìn)血管收縮,損害血管內(nèi)皮功能。Sudano等[6]研究表明,長期服用長效二氫吡啶類CCB的高血壓患者,不僅可以降低血壓，而且還可以減弱ET-1對血管的收縮作用,從而改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。

3.2 抗氧化作用 氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)或機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生與消除失衡,大量外源性氧化物質(zhì)的攝入,導(dǎo)致活性氧(ROS)在細(xì)胞內(nèi)或體內(nèi)蓄積,引起的細(xì)胞毒性過程。CCB具有抗氧化作用,可保護(hù)VEC免受ROS的損傷,從而改善內(nèi)皮依賴性舒張功能。Yamagishi等[7]臨床研究表明硝苯地平在各種心臟代謝紊亂中有潛在的抗氧化特性。Matsubara等[8]研究表明,用貝尼地平預(yù)處理培養(yǎng)人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞,能防止溶血磷脂酰膽堿(LPc)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,抑制ROS產(chǎn)生,從而產(chǎn)生一定的抗氧化作用。Toba等[9]觀察硝苯地平和馬尼地平對硝基左旋精氨酸甲脂(L-NAME)高血壓大鼠動脈的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CCB能抑制還原氫(NADPH)氧化酶、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MPC-l)的過度表達(dá),從而起到抗氧化作用。另外,CCB還能夠抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集，起到保護(hù)血管內(nèi)皮作用。

近年來,隨著人們對干細(xì)胞、祖細(xì)胞及血管再生研究的深入,修復(fù)血管內(nèi)皮損傷可能成為另一個獨(dú)特的保護(hù)血管內(nèi)皮新策略。Ando等[10]研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平通過介導(dǎo)PI3K/Akt途徑,促進(jìn)外周血單個核細(xì)胞內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化，對保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、預(yù)防心血管疾病等有重要作用。Benndorf等[11]觀察抗高血壓治療對原發(fā)性高血壓患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的影響,治療6周后,尼索地平能顯著增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量,促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化。

4 CCB的抗AS作用

AS斑塊的發(fā)展及形成涉及多方面因素,除脂質(zhì)代謝紊亂外,還與VSMC的增殖和遷移、VEC凋亡、炎癥反應(yīng)、血小板聚集以及多種細(xì)胞因子的表達(dá)等有關(guān)。大量臨床試驗(yàn)研究證實(shí),CCB除有顯著的降壓作用之外,還能產(chǎn)生一定的抗AS效應(yīng)[12-13]。

4.1 CCB的抗AS機(jī)制 VSMC是AS斑塊中的重要細(xì)胞成分, 其增殖和遷移是AS形成的早期標(biāo)志。VSMC的遷移是一種鈣離子依賴的過程,其遷移能力隨細(xì)胞外鈣離子濃度的增加而增加,同時(shí)鈣離子還調(diào)節(jié)VEC的通透性,刺激VSMC增殖和遷移,參與AS的發(fā)生。多種生長因子,如血小板衍化生長因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，不但能促進(jìn)VEC增殖、遷移，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞凋亡,從而在AS發(fā)病中起重要作用。有研究證實(shí)CCB類藥物(如氨氯地平)通過抑制絲裂素活化蛋白激酶活性,起到抗VSMC增殖作用。此外,氨氯地平對VSMC遷移也有極強(qiáng)的抑制作用,且同等劑量濃度下強(qiáng)于其抗增殖作用[14]。

其次,炎癥反應(yīng)是AS的始動因素之一,它貫穿了脂質(zhì)堆積、斑塊進(jìn)展到血栓形成的整個過程,通過炎癥介質(zhì)調(diào)控炎性細(xì)胞、VEC和VSMC的增殖效應(yīng),推動粥樣斑塊程度及斑塊結(jié)構(gòu)的改變。白細(xì)胞介素-1/白細(xì)胞介素-8(IL-1/IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及MCP-1等細(xì)胞因子有重要的促炎作用,它們均可損傷VEC、促使VSMC增殖和促進(jìn)血栓形成。研究表明,CCB的抗AS作用可能與其抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)[15-17]。Everett等[18]發(fā)現(xiàn),用阿折地平預(yù)先干預(yù)TNF-α誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,可抑制IL-8表達(dá),減少VEC氧自由基的產(chǎn)生,進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮。臨床研究表明,阿折地平可以使高血壓患者血清IL-6以及CRP水平下降,從而在降低血壓同時(shí),發(fā)揮較好的抗炎作用。

氧化應(yīng)激在AS中也扮演重要角色,它的產(chǎn)物具有促AS的作用。血管壁內(nèi)過多生成的ROS能使內(nèi)皮下的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)氧化修飾生成氧化型LDL (oxidized LDL, ox-LDL)。ox-LDL的理化特性與LDL不同,它能通過促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、促使細(xì)胞黏附于內(nèi)皮并向內(nèi)皮下趨化、誘導(dǎo)VSMC遷移和增殖、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、激活核因子-κB(nucleour factor-κB, NF-κB)等多種途徑直接或間接促成AS。Mora等[19]研究表明用拉西地平治療載脂蛋白E基因缺陷鼠后,鼠血清LDL對脂質(zhì)過氧化的抵抗力明顯增加。在AS斑塊中,ROS產(chǎn)生與清除失衡,而對ROS的清除作用正是CCB抗AS的機(jī)制之一。Haddad等[20]在體外實(shí)驗(yàn)中對氨氯地平消除ROS的能力進(jìn)行了研究,并與傳統(tǒng)ROS清除劑，如還原型谷胱甘肽(GSH)和尿酸等進(jìn)行了比較,結(jié)果表明氨氯地平清除ROS的能力更強(qiáng)。

AS的發(fā)生發(fā)展與VEC的過度凋亡有關(guān)。生理情況下VEC很少發(fā)生凋亡,但當(dāng)?shù)蛲稣T導(dǎo)因素增多、抑制因素不足時(shí),凋亡程序被激活，VEC發(fā)生凋亡,當(dāng)?shù)蛲稣T導(dǎo)因子持續(xù)高水平表達(dá)時(shí),VEC表現(xiàn)為過度凋亡。在凋亡誘導(dǎo)因素中，許多細(xì)胞因子如ox-LDL、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、AngⅡ及TNF等均有促進(jìn)VECs過度凋亡的作用。其中ox-LDL的作用較突出,其作用于VEC產(chǎn)生大量的ROS會導(dǎo)致AS發(fā)生,有研究表明過量的ROS可以誘導(dǎo)VEC凋亡[21]。Liu等[22]發(fā)現(xiàn),硝苯地平能通過下調(diào)臍靜脈VEC的ox-LDL受體LOX-1的表達(dá),抑制CPP-32樣蛋白酶的活性,從而抑制靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

4.2 臨床試驗(yàn)證據(jù) AS與很多心血管事件的發(fā)生有關(guān)。在2007年的歐洲心臟學(xué)會/歐洲高血壓學(xué)會的高血壓指南明確指出,CCB是唯一兼有抗冠狀動脈AS及頸動脈AS的降壓藥物。降壓藥物的獲益來源于血壓降低本身,但不同藥物還有其各自的作用特點(diǎn)。其中,二氫吡啶類CCB藥物具有獨(dú)立于其降壓作用之外的抗AS作用已被多個大型臨床試驗(yàn)所證實(shí)[23]。

冠狀動脈AS與頸動脈AS之間關(guān)系密切,而頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(intima-media thickness, IMT)是心血管事件的重要預(yù)測指標(biāo)。國際高血壓治療研究(intervention as a goal in hypertension treatment, INSIGHT)納入439例高血壓患者,觀察硝苯地平控釋片(30～60 mg/d)與阿米洛利合劑(氫氯噻嗪/阿米洛利, 25～50 mg/2.5～5.0 mg/d)對頸動脈IMT的影響。在242例完成隨訪的患者中，2種藥物能使血壓降至同等水平。但與利尿劑相比,硝苯地平控釋片能逆轉(zhuǎn)IMT增厚,還能顯著減慢冠狀動脈鈣化的速率[24]。

氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(yàn)(CAMELOT)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)。共納入1991例舒張壓<100 mmHg的冠心病患者,并被隨機(jī)分入氨氯地平(10 mg/d)、依那普利(20 mg/d)和安慰劑3個治療組。該試驗(yàn)的主要目的是比較氨氯地平組與安慰劑組的心血管病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中NORMALISE研究亞組對274例患者進(jìn)行了血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查，評價(jià)其冠狀動脈AS進(jìn)展。結(jié)果顯示,基線血壓大于均值的患者應(yīng)用氨氯地平后,冠狀動脈粥樣斑塊體積可發(fā)生部分的消退(P=0.02),隨機(jī)化全組人群中氨氯地平組的冠脈AS病變進(jìn)展有減慢傾向。

歐洲拉西地平抗AS研究(European lacidipine study on atherosclerosis, ELSA)是一項(xiàng)比較拉西地平與β受體阻滯藥阿替洛爾對頸動脈IMT影響的試驗(yàn),包含410個中心,共納入2334例患者,隨訪4年,比較了拉西地平和阿替洛爾的療效和安全性。結(jié)果顯示兩者降壓效果相當(dāng),但頸動脈超聲顯示拉西地平組與阿替洛爾組平均最大頸動脈IMT相差0.0227 mm,拉西地平組的IMT年增厚厚度是0.0087 mm,而阿替洛爾組為0.0145 mm(P=0.0073),提示拉西地平減緩頸動脈IMT增厚的效果顯著優(yōu)于阿替洛爾[25]。

氨氯地平血管作用的前瞻性隨機(jī)評價(jià)試驗(yàn)(prospective randomized evaluation of the vascular effects of norvasc trial, PREVENT)評估了氨氯地平遲滯或逆轉(zhuǎn)冠狀動脈和頸動脈AS斑塊進(jìn)展的效果[26]。試驗(yàn)納入825例平均年齡56.9歲的冠心病患者(417例服用氨氯地平,408例服用安慰劑),觀察氨氯地平對IMT的逆轉(zhuǎn)作用。結(jié)果顯示,氨氯地平組IMT為0.0126 mm,安慰劑組為0.033 mm(P=0.007)。與安慰劑相比,氨氯地平顯著減慢了冠心病患者頸動脈IMT增厚速度。

綜上所述,CCB能夠誘導(dǎo)分泌多種血管活性物質(zhì),通過改善內(nèi)皮依賴性的舒血管效應(yīng)、抗氧化作用、抑制血管內(nèi)皮炎癥與免疫反應(yīng)、維持凝血與纖溶的平衡等方面保護(hù)血管內(nèi)皮。同時(shí)能夠依靠其抑制VSMC增殖和遷移、抑制VEC凋亡、抑制單核-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用、調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)及保持斑塊穩(wěn)定性等作用起到一定的抗AS效應(yīng)。

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053000河北省衡水市,哈勵遜國際和平醫(yī)院家庭病床部(王美芹);053000河北省衡水市,衡水市疾病預(yù)防控制中心健康體檢中心(張建志)

張建志,Email:zhangjianzhi99@163.com

R 541.4

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.06.023

2014-10-10)