于敬杰 溫子玉

度洛西汀在慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用

于敬杰 溫子玉

度洛西汀;慢性疼痛;臨床應(yīng)用

疼痛是一個(gè)復(fù)雜的多維度感知覺體驗(yàn)，包括患者軀體方面的傷害體驗(yàn)，受到患者個(gè)體人格、情感、認(rèn)知、行為活動(dòng)和社會(huì)關(guān)系等多種因素的影響。長期的慢性疼痛會(huì)導(dǎo)致患者社會(huì)功能的明顯受損，且會(huì)漸漸出現(xiàn)自卑、喪失信心等抑郁情緒。

鹽酸度洛西汀又名(+)－(S)－N－甲基－γ－(1－萘基氧)－2－噻吩丙醇胺鹽酸鹽，是一種高選擇性的5－羥色胺(5－HT)/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，對多巴胺(DA)遞質(zhì)系統(tǒng)也有一定的影響，對其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力較弱。度洛西汀除了對情緒具有調(diào)節(jié)作用之外，對軀體疼痛也有一定的療效，且度洛西汀是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于疼痛方面的SNRI類抗抑郁劑。其治療適應(yīng)癥包括糖尿病周圍神經(jīng)痛，周圍神經(jīng)痛(慢性疼痛)和纖維肌痛［1］。

1 作用機(jī)制

度洛西汀是一種雙重、平衡、強(qiáng)效抑制5－HT與去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)再攝取的抑制劑，在低鈉摩爾范圍內(nèi)對兩種再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力大致相同，同時(shí)有較弱的DA再攝取阻斷作用，度洛西汀是對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體作用最強(qiáng)的非三環(huán)類抗抑郁藥物，所以度洛西汀具有與三環(huán)類藥物相同的治療疼痛的作用，且不良反應(yīng)較少。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，小鼠腦組織血漿中5－HT和NE有高度親和力，其作用比文拉法新、選擇性5－HT再攝取抑制劑(帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明)、二環(huán)類抗抑郁劑(地昔帕明)強(qiáng)很多，而且體外實(shí)驗(yàn)也表明度洛西汀的作用是文拉法新的100～300倍，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其作用是文拉法新的60～80倍，表明度洛西汀對5－HT和NE的作用較均衡，能顯著增加小鼠腦組織中5－HT和NE水平［2］。大量臨床和神經(jīng)生化證據(jù)也支持度洛西汀對5－HT和NE的雙重再攝取抑制作用［3］。抑制機(jī)制失衡會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)敏感化和脊髓、脊髓上段的疼痛傳導(dǎo)信號通路興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致持續(xù)性疼痛。度洛西汀對疼痛有較好的治療效果，可能與其雙受體機(jī)制有一定的關(guān)系，因此推測:度洛西汀可能通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可用的5－HT和NE數(shù)量，通過下行抑制腦和脊髓的疼痛傳導(dǎo)信號通路抑制內(nèi)源性疼痛，而且度洛西汀通過阻斷在大腦與脊髓中的5－HT和NE再攝取而起到增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的作用，所以其在脊髓與脊髓上段傳導(dǎo)通路的鎮(zhèn)痛效果與中樞抗抑郁效果無關(guān)。眾多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)得出度洛西汀鎮(zhèn)痛效果最佳的服用劑量為60 mg/d。

2 疼痛治療方面的應(yīng)用

2.1 糖尿病性周圍神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是影響糖尿病患者壽命和生活質(zhì)量的重要因素。糖尿病患者終生DPN發(fā)生率超過60%，其中36%的患者存在嚴(yán)重的難治性疼痛。糖尿病疼痛性周圍神經(jīng)病變(DPNP)以痛覺超敏、痛覺過敏、自發(fā)性疼痛和一定程度感覺缺失為特征，性質(zhì)為典型的神經(jīng)病理性疼痛(NPP)，強(qiáng)度異常劇烈，對標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)痛治療效果較差，是目前醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要難題［4］。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有研究表明，疼痛信號的傳遞常常沿細(xì)小神經(jīng)纖維(無髓鞘的C纖維、有髓鞘的A－δ纖維)傳導(dǎo)至脊髓背角，然后沿脊髓背角外突觸和神經(jīng)纖維再傳導(dǎo)至大腦，在此傳遞過程中受多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，其中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)為5－HT和NE，而度洛西汀能提高這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的濃度，減少疼痛信號在脊髓內(nèi)上傳，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果［5］。

2010年《中國T2DM防治指南》中指明推薦三環(huán)類抗抑郁藥及傳統(tǒng)抗驚厥藥如普瑞巴林等對癥治療糖尿病疼痛性神經(jīng)病。鄧琳等［6］將98例2型糖尿病患者隨機(jī)分為普瑞巴林組(n=50)和度洛西汀組(n=48)觀察4周，治療前和治療后4周分別采用簡明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)和McGill疼痛問卷簡表(McGill Pain Questionnaire，SFMPQ)進(jìn)行評定，并記錄不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，普瑞巴林組治療前后BPI評分分別為(5.60±1.30)分、(1.50±1.10)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，度洛西汀組分別為(4.80±1.70)分、(1.80±1.30)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。普瑞巴林組治療前后SF－MPQ評分分別為(75.00±6.00)分、(24.00±4.00)分，度洛西汀組分別為(71.00± 7.00)分、(26.00±3.00)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但普瑞巴林組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于度洛西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，由此得出結(jié)論:度洛西汀對糖尿病周圍神經(jīng)痛有較好的療效，且與治療指南推薦藥物具有同樣效果，但有頭暈、便秘等不良反應(yīng)。

2.2 持續(xù)性軀體形式疼痛障礙持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(Persist Somatoform Pain Disorder，PSPD)是軀體形式障礙的一種亞型，它表現(xiàn)為軀體的持續(xù)性疼痛，疼痛時(shí)間持續(xù)6個(gè)月以上，且這種疼痛不能用生理過程或軀體疾病本身的嚴(yán)重程度來解釋，此疼痛主要體現(xiàn)為頭面部及軀干腰背部的慢性疼痛，并且對患者疼痛部位進(jìn)行詳細(xì)檢查并未能發(fā)現(xiàn)相對應(yīng)的軀體疾病，此病癥的患病率高達(dá)5.4%，而且患者反復(fù)的就診及治療效果不理想，造成極大的醫(yī)療資源浪費(fèi)，同時(shí)給患者帶來極大的經(jīng)濟(jì)壓力［7］。

趙永忠等［8］將85例PSPD患者予以度洛西汀60 mg/d治療8周。分別于治療前和治療后2、4、8周進(jìn)行疼痛視覺模擬量表(Visual Analog Scale，VAS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、健康調(diào)查簡表(the Medical Outcomes Study 36－item Short－Form Health Survey，SF－36)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)及副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定。治療2周后VAS和HAMA評分明顯下降(P＜0.05)、治療4周后HAMD評分較治療前低(P＜0.01);治療結(jié)束時(shí)對抑郁和焦慮治療的有效率分別為65.4%和69.1%，SF－36總評分和軀體疼痛、一般健康狀況、情感職能、精力、精神健康等因子評分較治療前高(P＜0.05)，表明度洛西汀對PSPD有效，不良反應(yīng)較少，并能改善患者生活質(zhì)量。

2.3 抑郁伴發(fā)的疼痛抑郁癥是一種常見的精神科疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失、樂趣全無，并常常伴發(fā)胃腸道不適、胸悶、軀體疼痛等生理癥狀群，其中疼痛的患病率高達(dá)32.8%［9］。同時(shí)疼痛也影響著抑郁癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度，增加治療的難度［10－11］。

徐彩霞等［12］將62例伴發(fā)疼痛癥狀的抑郁癥患者隨機(jī)分為度洛西汀組(n=31)和文拉法辛組(n=31)，分別在治療前及治療后1、2、4、8周進(jìn)行HAMD－17、臨床總體印象量表(Clinical Global Impressions Scale，CGIS)和醫(yī)學(xué)結(jié)局研究用疼痛量表(the Medical Outcomes Study Pain Measurement，MOSPM)評定，治療結(jié)束后兩組MOSPM和HAMD－17評分均較治療前低(P＜0.05)，兩組CGI－SI評分和TESS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但在治療結(jié)束后第1周兩組MOSPM評分改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。張艷等［13］將80例伴有疼痛的抑郁障礙患者隨機(jī)分為度洛西汀組(n=40)和帕羅西汀組(n=40)，分別在治療前及治療后1、2、4、6、8周進(jìn)行HAMD－17、HAMA、臨床總體印象量表－病情嚴(yán)重程度量表(Clinical Global Impression－Severity of Illness，CGI－SI)、TESS以及患者健康狀況調(diào)查表(Patient Health Questionnaire，PHQ－15)評定。結(jié)果顯示治療后兩組HAMD－17評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，但度洛西汀組在治療第1周評分開始下降，帕羅西汀組在治療第2周開始下降。兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PHQ－15評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。度洛西汀在緩解抑郁情緒的同時(shí)能快速有效緩解患者疼痛的癥狀，且安全性較好，并在1周內(nèi)快速起效。

2.4 肌纖維痛及骨關(guān)節(jié)炎痛肌纖維痛是由多種不同因素引起的疼痛綜合征，在肌纖維痛患者中80%～90%為女性，其癥狀包括全身局部及大范圍的疼痛、內(nèi)臟疼痛、睡眠紊亂及運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的疼痛等。2008年美國FDA批準(zhǔn)禮來公司的度洛西汀用于肌纖維痛治療，其中包括骨關(guān)節(jié)炎和腰背疼痛等的治療。廖義清等［14］對120例骨關(guān)節(jié)痛患者給予度洛西汀60 mg/d治療，治療前后對患者進(jìn)行VAS和骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)評定，治療6個(gè)月后療效顯著，患者疼痛緩解率為92.5%，治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.5 帕金森病(PD)原發(fā)性疼痛綜合征PD是65歲以上老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其患病率高達(dá)1.9%，主要表現(xiàn)為肢體的顫抖、肌僵硬、運(yùn)動(dòng)不能，疼痛也是其最常見的癥狀之一，甚至有些患者疼痛出現(xiàn)在其運(yùn)動(dòng)功能障礙之前，并加重患者運(yùn)動(dòng)不能癥狀。

Djaldetti等［15］對23例伴有疼痛的帕金森患者給予度洛西汀治療，治療前及治療6周后分別采用VAS、BPI、PD生活質(zhì)量問卷(PD Quality of Life Questionnaire，PDQL)、SF－MPQ進(jìn)行評定。治療后疼痛評分均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。度洛西汀對PD患者的疼痛具有較好療效。

2.6 癌癥性疼痛疼痛在癌癥患者中發(fā)生率較高，近74%的肺癌患者會(huì)出現(xiàn)疼痛癥狀，但療效欠佳。至少20%的癌性疼痛無法得到緩解，對患者的治療與康復(fù)造成諸多不利影響［16］。

戴志遠(yuǎn)等［17］將180例癌性疼痛患者隨機(jī)分為兩組，一組服用度洛西汀60 mg/d，一組未服用，進(jìn)行臨床觀察12周，并分別在治療前及治療后4、8、12周進(jìn)行HAMD－17、TESS、SF－MPQ和VAS評定，度洛西汀組在治療4周和12周后VAS總評分減分值高于對照組(P＜0.01)，SF－MPQ中的疼痛感覺和疼痛情緒兩個(gè)維度評分減分值度洛西汀組高于對照組(P＜0.01)。HAMD－17評分減分值度洛西汀組高于對照組(P＜0.05)。兩組TESS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此得出度洛西汀對肺癌患者的疼痛也具有較好的療效，且耐受性好，不良反應(yīng)少，并且該疼痛效果獨(dú)立于其抗抑郁效果之外。

3 小結(jié)

度洛西汀在慢性疼痛方面具有較好的療效，且起效快，安全性高，但慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，不能用單一的因素解釋此種癥狀，相似的臨床表現(xiàn)可能具有不同的發(fā)病機(jī)制，度洛西汀并不能針對所有的慢性疼痛癥狀，因此應(yīng)該根據(jù)相應(yīng)的癥狀來決定是否應(yīng)用此藥。

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