譚斯怡 綜述，肖 軍 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病優(yōu)化治療管理的研究進(jìn)展

譚斯怡1綜述，肖 軍2審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)功能退行性疾病。隨著我國人口老齡化的加速，尤其是高齡老年人口絕對數(shù)增大，由AD所帶來的醫(yī)療及看護(hù)者的護(hù)理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題會(huì)越來越嚴(yán)峻。怎樣優(yōu)化治療AD患者，延緩AD患者癥狀，增加藥物療效及安全性，提高患者生活質(zhì)量已成為AD主要研究方向。本文就這一難題展開綜述。

阿爾茨海默?。粌?yōu)化治療；療效；安全性

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年癡呆的最常見的類型，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知功能損害、日常生活能力進(jìn)行性下降及神經(jīng)心理癥狀和精神行為異常為主要特征[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD患者約占60歲以上老年人的10%左右，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在全球范圍內(nèi)，癡呆患者高達(dá)2400萬，預(yù)計(jì)到2040年每20年翻1番[2]。AD患者日常生活能力的下降所致的醫(yī)療和護(hù)理負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高，AD看護(hù)者所承受的壓力也越來越大，需要照料的比例也將隨年齡從30%增加至66%[3]。全球每年用于癡呆的照料費(fèi)用高達(dá)3154億美元[3]。國外報(bào)道，癡呆的嚴(yán)重程度是影響照料者負(fù)擔(dān)的決定因素[4]。國內(nèi)的一些研究也表明，隨著社會(huì)老齡化的問題日趨嚴(yán)重，AD也逐漸影響到老年人的生活質(zhì)量及家庭關(guān)系。

1 AD的治療現(xiàn)狀

目前，AD早期發(fā)病(< 65歲)應(yīng)特別注意，因?yàn)槠溆懈蟮倪z傳傾向、不同的臨床和認(rèn)知障礙。在臨床上，AD早期診斷尚有一定的困難，由于沒有充裕的診療時(shí)間以及回訪服務(wù)不完善等因素，使臨床醫(yī)師在對老年人的基礎(chǔ)保健中不能及時(shí)診斷AD，所以對早期診斷的價(jià)值也并不確定[5]，以至于一些患者未及時(shí)診斷及治療。其次，一些患者及家屬普遍存在醫(yī)患雙方對疾病管理認(rèn)知方面的不足，患者及其照料者認(rèn)知和觀念局限影響，他們主觀堅(jiān)定地認(rèn)為AD與年齡相關(guān)，對治療獲益過高的期望，不信任處方醫(yī)師，躲避就醫(yī)，還有些患者軀體和心理的伴隨疾病如吞咽困難，加上某些藥物的不良反應(yīng)，如頭昏、心慌、胃腸道不適等，降低治療的依從性，以致AD患者藥物使用存在不足，未服用或服用劑量不足，不能有效改善AD患者的癥狀。再次，由于AD是一種慢性疾病，隨著疾病的進(jìn)展，患者認(rèn)知功能逐漸減退，日常生活能力下降，需要治療的時(shí)間也相對漫長，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高，家庭負(fù)擔(dān)重，一些地區(qū)醫(yī)療保險(xiǎn)制度不完善，加上疾病本身的改善較慢，導(dǎo)致一些患者及家屬放棄治療。

2 AD的優(yōu)化治療管理

AD治療管理的第一步應(yīng)該是準(zhǔn)確地識(shí)別和診斷疾病，識(shí)別早期癡呆，與其他類型的癡呆相鑒別。隨著人們對AD研究的不斷深入，對其治療管理應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期預(yù)防和干預(yù)，已成為眾多專家學(xué)者的共識(shí)。按照新的 AD的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即在AD的超早期階段(臨床前期)或早期階段(MCI期)就應(yīng)給予干預(yù)和治療，防止或延緩其進(jìn)一步向癡呆期發(fā)展。在治療過程中，形成優(yōu)化管理，改善患者的癥狀，提高日常生活能力，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。

2.1 AD的一級預(yù)防 AD一級預(yù)防是指對認(rèn)知功能正常者進(jìn)行預(yù)防，避免或減少將來癡呆的發(fā)生率?？梢酝ㄟ^健康宣教讓他們了解AD的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，有些因素(如年齡、性別和基因型)是不可改變的，但可建立一些可控的癡呆風(fēng)險(xiǎn)因素，如控制血管危險(xiǎn)因素(高血壓、吸煙、糖尿病、房顫和肥胖)，避免頭部外傷，使用他汀類藥物，激素替代治療，通過高等教育、飲食結(jié)構(gòu)改變、加強(qiáng)健康鍛煉和參與一些智能訓(xùn)練等等，可能會(huì)降低AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中度創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是沒有頭部受傷的兩倍，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷是沒有頭部受傷4.5倍[7]。降低膽固醇的水平有利于減少β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦中的聚集沉積，可預(yù)防AD的發(fā)生[8]。但新近一項(xiàng)薈萃分析得出的結(jié)論是，沒有很好的證據(jù)推薦他汀類藥物能夠降低AD的風(fēng)險(xiǎn)[9]。對絕經(jīng)后婦女使用雌激素加黃體酮的隨機(jī)、安慰劑對照研究顯示，其顯著增加了癡呆[10]。因此，目前對預(yù)防老年癡呆癥仍還沒有明確的建議。

2.2 AD的二級預(yù)防 AD的二級預(yù)防就是預(yù)防AD的發(fā)展。一些研究認(rèn)為銀杏葉制劑、大劑量維生素E、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等可預(yù)防AD的發(fā)展。Dddge等[11]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究表明，在無校正分析中，銀杏葉提取物并未顯示出預(yù)防認(rèn)知功能減退的優(yōu)勢。但校正藥物依從性水平后的分析顯示，銀杏葉提取物可延緩正常老年人的認(rèn)知缺損。美國弗吉尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者報(bào)告，銀杏提取物并不能減少AD的發(fā)生[12]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoE4等位基因的人群長期使用NSAIDs可降低患AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性[13]。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林預(yù)防認(rèn)知功能下降、大劑量維生素E服用以及銀杏葉制劑應(yīng)用并沒有防止AD的進(jìn)展[14]。因此，在MCI發(fā)展為AD過程中，通過維生素E、銀杏葉制劑、非甾體類消炎藥等治療，尚無明確的證據(jù)證明能預(yù)防AD的發(fā)展。

3 AD的藥物治療

AD優(yōu)化管理主要通過藥物治療，合理的藥物治療方案是需要充分考慮藥物療效和安全性的平衡。2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)AD的診斷與治療指南指出AD患者的治療管理包括[15]：定期隨訪監(jiān)測療效，定期隨訪監(jiān)測不良反應(yīng)，定期隨訪監(jiān)測癡呆的嚴(yán)重程度改變，合并癥的重新評估。AD為老年人多發(fā)病，對藥物不良反應(yīng)的耐受性差，常伴隨多種疾病，需要服用多種藥物，尤須重視藥物治療的安全性問題。常見引起不良反應(yīng)的藥物中，抗癡呆藥物占28.9%，其中胃腸不良反應(yīng)占23.2%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)占17.4%，精神障礙占8.7%[16]。AD藥物治療的療效和安全性是AD優(yōu)化治療管理的核心，能最大優(yōu)化患者和照料者的生活質(zhì)量。目前已得到美國FDA批準(zhǔn)的臨床藥物僅限于膽堿酯酶抑制劑(AChEIs：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和NMDA受體拮抗劑(美金剛)[17]。

3.1 膽堿酯酶抑制劑療效和安全性 AChEIs(如：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)通過抑制乙酰膽堿的分解，提高腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞而發(fā)揮臨床作用，對不同嚴(yán)重程度的 AD 患者的認(rèn)知功能、日常生活功能及精神行為癥狀都有明顯改善作用[18]。近年來，關(guān)于卡巴拉汀貼劑的研究越來越多，貼劑已在歐美等國家推廣應(yīng)用。多名學(xué)者對卡巴拉汀貼劑在 AD 治療中的效果做了研究，一項(xiàng)持續(xù)6個(gè)月的多中心研究試驗(yàn)，觀察從口服ChEIs轉(zhuǎn)向卡巴拉汀貼劑的療效和耐受性的觀察研究，180例患者，174例入組，治療6個(gè)月，56%的患者病情穩(wěn)定或增加了MMSE評分基線，發(fā)現(xiàn)使用貼劑能提供與膠囊最大推薦劑量(12 mg/d)相近的療效，且耐受性更好[19]。

3.2 美金剛的療效和安全性 鹽酸美金剛是一具有非選擇性、非競爭性、電壓依從性、中親和力的NMDA受體拮抗劑，可有效改善 AD患者認(rèn)知功能、日常生活能力、精神行為癥狀以及臨床總體印象評分[20]。一項(xiàng)Meta分析報(bào)告顯示，抗癡呆藥物(AChEls和美金剛)對AD認(rèn)知功能均有一定改善作用，美金剛對重度癡呆患者效果更好[21]。美金剛在AD各領(lǐng)域的療效源于20 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量，在美國進(jìn)行的一項(xiàng)28周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究證實(shí)，每日口服鹽酸美金剛標(biāo)準(zhǔn)劑量 20 mg可減緩AD患者的臨床惡化[22]。一項(xiàng)美金剛治療AD的療效和安全性研究中，搜查了9個(gè)電子數(shù)據(jù)庫，獲得889篇文章，其中12篇滿足入選標(biāo)準(zhǔn)，包含4087例中重度患者，按每日口服美金剛10 mg的劑量，研究發(fā)現(xiàn)其對AD患者的日常生活能力和精神狀態(tài)有明顯改善作用，并沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件而造成的用藥中止，但有增加嗜睡、體重增加、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

3.3 其他藥物的療效和安全性 除上述藥物外，根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制用于治療AD的藥物還包括腦代謝改善藥、非甾體類抗炎藥、抗氧化劑、雌激素、抗精神病藥物等。這些藥物對AD的確切療效和安全性，還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4 協(xié)調(diào)患者、照料者和醫(yī)師之間的關(guān)系，提高治療依從性和持久性

AD不僅對患者而且對照料者在生活質(zhì)量上都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。對445例 AD患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持至少1年的藥物治療(AChEIs)就會(huì)減少認(rèn)知的迅速惡化的風(fēng)險(xiǎn)[24]。由此可見，AD管理對長期堅(jiān)持治療的患者有更大的機(jī)會(huì)放緩或延遲他們的癥狀和進(jìn)展，提高他們的生命質(zhì)量。此外，堅(jiān)持治療的患者也可能延遲節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用?；颊叻矫?，不同的文化信仰、認(rèn)知觀念可能影響AD進(jìn)一步治療[25]。一些患者主觀認(rèn)為癡呆是老年人的一種自然進(jìn)程，因此，需通過對患者相關(guān)方面的知識(shí)宣教，讓他們認(rèn)識(shí)、理解老年性癡呆。其次，相信醫(yī)生的正確診斷的能力并選擇治療。部分患者合并其他疾病或軀體上的問題如吞咽困難等，需要照料者幫助管理患者藥物，并且改變給藥途徑、減少藥物副作用來達(dá)到堅(jiān)持用藥。照料者方面，研究發(fā)現(xiàn)，通過照料者對AD患者的配合治療，可以改善患者的認(rèn)知障礙，也會(huì)降低照料者的負(fù)擔(dān)[26]。通過對照料者知識(shí)宣教，了解預(yù)后和如何科學(xué)地給予支持性照料。對照料者的健康教育，了解照料者的負(fù)擔(dān)、壓力和情緒障礙，如果存在，需提供支持、咨詢服務(wù)，患有情緒障礙的必要時(shí)給予治療。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，標(biāo)準(zhǔn)的教育和支持能夠改善照料者的精神癥狀，并延遲AD患者癥狀[27]。醫(yī)師方面，醫(yī)師對疾病的穩(wěn)定和癥狀緩解的溝通和教育，無論對患者還是照料者都可能會(huì)有助于減輕照料者負(fù)擔(dān)。通過對患者及照料者的健康知識(shí)指導(dǎo)教育，建立合理的傳遞有關(guān)疾病進(jìn)展和治療獲益的信心和期望，強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持治療的好處，改善醫(yī)生、患者和照顧者之間的溝通交流，通過醫(yī)患間頻繁的接觸，得到患者信任和理解醫(yī)生開具的合理處方，根據(jù)藥物的藥理特性，簡化的治療方案，增強(qiáng)用藥管理，改善藥物耐受性，從而提高治療的依從性。藥物方面，目前，AD新的給藥方法在癡呆的治療過程中，也能提高治療依從性和持久性。新的給藥方法包括延長釋放，舌下含化，鼻內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥的形式將是影響患者和照顧者的行為未來的新一研究方向[28]。

5 其他方法的干預(yù)

除了藥物治療，還有認(rèn)知訓(xùn)練、音樂療法、行為干預(yù)和運(yùn)動(dòng)鍛煉等措施，綜合社會(huì)支持、醫(yī)療保險(xiǎn)制度的完善，也可能發(fā)揮最佳作用。系統(tǒng)回顧文獻(xiàn)給出了應(yīng)用綜合干預(yù)手段改善AD患者軀體功能和認(rèn)知能力的B級推薦[29]。與藥物療法相比，非藥物療法已被證明可以改變AD的進(jìn)程，可以幫助維持患者認(rèn)知功能或幫助大腦彌補(bǔ)缺陷，還可改善生活質(zhì)量或減少異常行為癥狀，如抑郁、冷漠、徘徊、睡眠障礙、激惹和侵略，同時(shí)減輕照料者負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量[29]。

綜上所述，老年人經(jīng)?；加卸喾N疾病，需要多種藥物，復(fù)合管理癡呆患者以及其他疾病本身潛在的困難都息息相關(guān)。不可否認(rèn)，AD依然是醫(yī)學(xué)界的一大難題，如何攻克AD為老年患者帶來福音，仍是醫(yī)學(xué)科研工作者需努力的共同目標(biāo)。因此，除了改善癥狀的功效，AD的優(yōu)化治療管理應(yīng)該早期識(shí)別、考慮藥物預(yù)期獲益和潛在的安全性問題，減少不良事件及照料者總體負(fù)擔(dān)，通過適量劑量的藥物與其他療法相互應(yīng)用，形成安全優(yōu)化的管理。

[1] Toda N，Kaneko T，Kogen H.Development of an efficient therapeutic agent for Alzheimer’s disease：design and synthesis of dual inhibitors of acetylcholinesterase and seroton in transporter[J].Chem Pharm Bull(Tokyo)，2010，58(3)：273-287.

[2] Querfurth HW，Laferla FM，Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2010，362(4)：329-344.

[3] Wimo A，Winbland B，Jonsson L.An estinate of the totaluorldwide societal costs of dementia in 2005[J].Alzheimer’s and Dementia，2007，3：81-91.

[4] Haruko TJ，Mario O.Dementien caragivers burdens and use of public services[J].Geriatrics and Gerontology bemation，2005，5：94-98.

[5] 范樹騰，戴冬梅.阿爾茨海默病及早期護(hù)理近況[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，27(6)：569.

[6] Jack CR，Albert MS，Knopman DS，et al.Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2011，7：263-292.

[7] Plassman BL，Havlik RJ，Steffens DC，etal.Documentedhead injury in early adulthood and risk of Alzheimer’s disease and other dementias[J].Eurology，2000，55：1158-1166.

[8] Schneider Achulz-Schaeffer W，Hartmann T.Cholesterol depletion reduces aggregation of amyloid-beta peptide in hippocampal neurons[J]，Neuodiol Dis，2006，23(3)：573-677.

[9] 劉漢興，章軍建.他汀類藥物治療阿爾茨海默病的Meta分析[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2012，7(6)：415-418.

[10]Sano M，Jacobs D，Andrews H，et al.Amulti-center randomized doubleblindplacebo-conrolled trial of estrogens to prevent Alzheimer’s disease and loss of memory in women：design and baseline characteristics[J].Clin Trials，2008，5(5)：523-533.

[11] Dodge HH，Zitzelberger T，Oken BS，et al.A randomized placebo-controlled trial of Ginkgl biloba for the prevention of cognitive decline[J].Neurology，2008，70(19)：1730-1731.

[12] DeKosky ST，Williamson JD，F(xiàn)itzpatrick AL，et al.Ginkgo biloba for prevention of dementia：a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，300：2253-2262.

[13] Drye LT，Zandi PP.Role of APOE and age at enrollment in the alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial(ADAPT)[J].Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2012，2(1)：304.

[14] Ballard C，Lana MM，Theodoulou M，et al.A randomised blinded placebo-controlled trial in dementia patients continuing or stopping neuroleptics(the DART-AD trial)[J].PLoS Med，2008，4：e76.

[15] Hort J，Brien JT，Gainotti G，et al.EFNS guidelines for the diagnosis and anagement of Alzheimers Disease[J].European Journal of Neurology，2010，17：1236-1248.

[16] Laroche ML.Adverse drug reaction in patients with Alzheimen’s disease[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2013，22(9)：952-960.

[17] Neugrosch IJ，Sano M.Current treatment and recent clinical research in Alzheimer’s disease[J].Mtsinai J Med，2010，77(1)：3-16.

[18] Anand P，Singh B.A review on cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease[J].Arch Pharm Res，2013，36(4)：375-399.

[19] Grossberg G，Meng X，Olin JT.Impact of rivastigmine patch and capsules on activities of daily living in Alzheimer’s disease[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen，2011，26(1)：65-71.

[20]Grossberg GT，Pejovie V，Miller ML，et al.Memantine therapy of behavioral symptoms in community-dwelling patients with moderate to severe Alzheimer’s disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2009，27(2)：164-172.

[21] Di Santo SG，Prinelli F，Adorni F.A meta-analysis of the efficacy of donepezil，rivastigmine，galantamine，and memantine in relation to severity of Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis，2013，35(2)：349-361.

[22] Eisberg B，Doody R，Staffler A，et al.Memantine in moderateto-severe Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2003，348(14)：1333-1341.

[23] Zhendong Y，Xiangyu Z，Qi Z.Effectiveness and Safety of Memantine Treatment for Alzheimer’s Disease[J].Journal of Alzheimer’s Disease，2013，36：445-458.

[24] Gillette-Guyonnet S，Andrieu S，Cortes F，et al.Outcome of Alzheimer’s disease：potential impact ofcholinesterase inhibitors[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2006，61：516-520.

[25] Mukadam N，Cooper C，Livingston G.A systematic review of ethnicity and pathways to care in dementia[J].Int J Geriatr Psychiatry，2011，26：12-20.

[26] Molinuevo JL，Hernandez B.Profile of the informal carer associated with the clinical management of the Alzheimer’s disease patient refractory to symptomatic treatment of the disease[J].Neurologia，2011，26：518-527.

[27] Mittelman MS，Brodaty H，Wallen AS，et al.A three-country randomized controlled trial of a psychosocial intervention for caregivers combined with pharmacological treatment for patients with Alzheimer disease：effects on caregiver depression[J].Am J Geriatr Psychiatry，2008，16：893-904.

[28] Di Stefano A，Iannitelli A，Laserra S，et al.Drug delivery strategies for Alzheimer’s disease treatment[J].Expert Opin Drug Deliv，2011，8：581-603.

[29] Olazaran J，ReisbergB，Clare L，et al.Nonpharmacological Therapies in Alzheimer’sDisease：a Systematic Review of Efficacy[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2010，30(2)：161-178.

Research advance on optimized treatment and management of Alzheimer’s disease

TAN Si-yi，XIAO Jun

R742

B

1672-6170(2015)06-0154-04

2015-01-19；

2015-04-20)