心肌缺血治療藥物的優(yōu)勢與弊端

心肌缺血有引發(fā)心肌梗死和猝死的危險，因此，要及早治療?；瘜W(xué)藥物療法是治療心肌缺血的一種相對安全的手段，幾十年來一直是臨床治療使用的主要方法，但需要注意的是，由于種種原因，每種藥物也存在著一定的弊端。

硝酸酯大劑量易引起反射性心動過速

硝酸酯類藥物作為最古老的心血管藥物之一,臨床應(yīng)用已130 余年。在今天,其治療冠心病、心絞痛療效可靠,仍然是心血管治療中使用最為廣泛的一類藥物。它在體內(nèi)通過代謝成一氧化氮和自身直接作用，提高細(xì)胞內(nèi)的cGMP 水平。cGMP 的增加激活相應(yīng)的G 蛋白激酶（G-激酶），能夠引起平滑肌細(xì)胞相關(guān)蛋白的磷酸化，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。此外，cGMP 的增加激活Ca2+依賴鉀通道，促進(jìn)K+外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜出現(xiàn)超級化，使肌動蛋白輕鏈磷酸化，降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性，從而達(dá)到舒張血管，緩解心肌缺血的作用。由于硝酸酯類藥物對靜脈的作用強(qiáng)于動脈，且易產(chǎn)生耐受性，當(dāng)大劑量使用時會引起頭痛、潮紅、頭暈及反射性心動過速等副作用，這也是為如今硝酸酯類藥物臨床使用帶來限制的主要原因。

伴有高血壓癥狀者慎用Ca2+拮抗劑

Ca2+拮抗劑能抑制Ca2+依賴過程，主要用于治療心絞痛。它能夠通過抑制細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+缺乏，致使心肌收縮力減弱，心輸出量減少，同時松弛血管，降低心臟的外周阻力和前后負(fù)荷，心臟做功減少，對氧的需求減少。擴(kuò)張冠狀動脈，增加血流量，從而改善缺血區(qū)的供血。

目前為止，臨床上作用最強(qiáng)的Ca2+拮抗劑為二氫吡啶類（DHP），主要用于冠脈痙攣以及高血壓患者的治療。研究發(fā)現(xiàn)，DHP 類Ca2+拮抗劑不僅可以抑制Ca2+內(nèi)流，舒張血管，它還可以直接或間接地作用于內(nèi)皮及其相關(guān)因子。它能夠減少超氧化物自由基的產(chǎn)生，減少一氧化氮的降解，增強(qiáng)其擴(kuò)血管的作用，還可以直接作用于內(nèi)皮，抑制血管收縮因子ET-1 的合成和釋放，減少缺血后心肌損傷和微血管滲透性增加的發(fā)生。傳統(tǒng)的第一代和第二代DHP 服用后起效迅速、半衰期短，易引起反射性交感高活性和反射性低血壓及心律失常，臨床上因此受到限制。而少數(shù)第三代Ca2+拮抗劑臨床已經(jīng)用于治療心肌缺血，其副作用較小，且作用時間長。然而，有一部分心肌缺血患者伴有高血壓的癥狀，對于這部分患者，Ca2+拮抗劑應(yīng)慎用。

鉀通道開放劑是新嘗試

ATP 敏感性鉀通道（KATP通道）是一種受細(xì)胞內(nèi)ATP 濃度調(diào)節(jié)啟閉的鉀通道，通道活動可直接影響細(xì)胞的膜電位，所以它可能成為細(xì)胞代謝和細(xì)胞興奮之間的聯(lián)系環(huán)節(jié)，尼可地爾是其中的代表。尼可地爾化學(xué)名稱為N-2-(羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，它是由N-(2-羥乙基)煙酰胺和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成，是第一個具有類硝酸酯作用并用于臨床的KATP通道開放劑。尼可地爾在結(jié)構(gòu)上屬于硝酸鹽類，通過激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥苷酸細(xì)胞水平增高和胞漿鈣濃度減少，引起血管平滑肌的松弛(硝酸酯樣作用)，但在很多方面它又區(qū)別于傳統(tǒng)的硝酸鹽類。作為KATP通道開放劑，具有增加K+從細(xì)胞內(nèi)的流出的作用，引起細(xì)胞膜超極化，縮短了動作電位時間，從而抑制了Ca2+流入，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，致使血管舒張，增加冠脈血流。這種雙重作用既減輕了心肌前負(fù)荷(硝酸酯樣作用)，又減輕了心臟后負(fù)荷(鉀通道開放劑作用）。尼可地爾在其類硝酸酯類作用中，也體現(xiàn)了其不耐藥的特性，尼可地爾不僅可以以一氧化氮途徑激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP 的生成增加，它的硝酸醇結(jié)構(gòu)，還能夠以不依賴于一氧化氮的途徑直接激活鳥苷酸環(huán)化酶，由于這一過程不需要一氧化氮的參與，因此不存在硝酸酯類巰基耗竭的問題，因此并無硝酸酯類耐藥性的發(fā)生。

β 受體阻滯劑對缺血心臟有保護(hù)功能

第一代β 受體阻滯劑以普萘洛爾為代表，但這類藥物的脂溶性較大，易通過血腦屏障，具有一定的中樞作用。第二代β 受體阻滯劑較第一代脂溶性小，對心臟的選擇性也高于第一代，代表藥物是阿替洛爾和美托洛爾。最新的β 受體阻滯劑的特點是兼有β 受體阻滯作用和α1 受體阻滯作用。它的優(yōu)點為能夠通過降低周圍血管阻力和容量血管阻力而達(dá)到治療的目的，對突觸后α1 受體有高度選擇性。能夠保留對去甲腎上腺素釋放的反饋，預(yù)防心動過速和耐藥性，其代表藥物為卡維地洛。當(dāng)發(fā)生心肌缺血時，機(jī)體會產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）。ROS 會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，卡維地洛具有抗氧化和淬滅ROS 的作用，因此對缺血的心臟具有保護(hù)功能。