王世琳，徐克雷

·前沿進(jìn)展·

癲癇研究新進(jìn)展

王世琳，徐克雷

癲癇是一種由多種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高，患者臨床表現(xiàn)為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙，對個人、家庭及社會均會造成很大危害和影響。目前，藥物治療仍是癲癇的主要治療方法，而采用藥物治療時既要防止癲癇發(fā)作，又要避免難以耐受的不良反應(yīng)的產(chǎn)生，以達(dá)到提高癲癇患者生活質(zhì)量的目的。臨床醫(yī)師需在今后的科研及臨床工作中進(jìn)一步加強新型抗癲癇藥物的研究，從而開啟癲癇治療的新紀(jì)元。

癲癇;疾病特征;基因表達(dá);放射攝影術(shù);治療;綜述

王世琳，徐克雷．癲癇研究新進(jìn)展［J］．實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):1－3．［www．syxnf．net］

Wang SL，Xu KL．New progress on epilepsy［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):1－3．

癲癇是一種由多種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高。癲癇的主要病理改變?yōu)槟X部神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致突然、反復(fù)、短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，具有突發(fā)性、暫時性、反復(fù)性等特點，患者臨床表現(xiàn)為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙。作為一種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇對個人、家庭及社會均會造成很大危害和影響。目前，藥物治療仍是癲癇的主要治療方法，而采用藥物治療時既要防止癲癇發(fā)作，又要避免難以耐受的不良反應(yīng)的產(chǎn)生，以達(dá)到提高癲癇患者生活質(zhì)量的目的。通過及時、準(zhǔn)確的診斷及合理規(guī)范的治療，有相當(dāng)一部分癲癇患者癥狀能得到最大限度地緩解乃至治愈。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)，綜述了癲癇病因、影像學(xué)檢查、藥物治療及非藥物治療方面取得的新進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 病因

1．1 癲癇性腦病致病新基因癲癇性腦病是發(fā)生在嬰兒和兒童時期的嚴(yán)重痙攣性疾病，可導(dǎo)致患兒發(fā)育遲緩和智力障礙。來自墨爾本大學(xué)和費洛里研究所神經(jīng)科學(xué)和心理健康方面的兒科神經(jīng)學(xué)家進(jìn)行的一項大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，在500名癲癇性腦病患兒中有52名存在基因突變［1］，在已知的65個相關(guān)基因中有15個發(fā)生了突變，并發(fā)現(xiàn)了2個新基因，即CHD2和SYNGAP1，而之前的研究未曾發(fā)現(xiàn)這兩個基因。英格麗佛教授說:“這是一個非常令人激動的發(fā)現(xiàn)，且這個發(fā)現(xiàn)將給癲癇性腦病患兒的生活帶來明顯益處”。目前，研究者正在根據(jù)這些突變基因進(jìn)行診斷性測試，從而使家族基因咨詢成為可能，以減少嬰兒期或兒童早期癲癇性腦病。

1．2 癲癇、海馬硬化及熱性驚厥與SCN1A基因遺傳變異有關(guān)

癲癇包括多種病變類型，最常見的是顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化，且顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化癇性發(fā)作患者耐藥率較高，并常伴有并發(fā)癥。因此，尋找更好的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化的治療方法亟待解決。目前，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化的病因尚不明確，但研究證實其發(fā)病與兒童熱性驚厥相關(guān)。SCN1A基因編碼了可在腦組織表達(dá)的鈉通道亞單位，而這是許多抗癲癇藥物的作用靶點，該基因突變可導(dǎo)致數(shù)種以熱性驚厥為特征的更罕見的癲癇。英國倫敦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所Kasperaviciute博士等［2］研究發(fā)現(xiàn)，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化及熱性驚厥與SCN1A基因遺傳變異有關(guān)。

1．3 男性抗N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體腦炎常以癲癇發(fā)作起病抗NMDA受體腦炎是一種與抗NMDA受體抗體相關(guān)的邊緣葉腦炎(LE)，目前其發(fā)病機制尚不清楚［3］?？筃MDA受體腦炎常發(fā)生于年輕女性卵巢畸胎瘤患者，典型臨床表現(xiàn)為精神異常、癇性發(fā)作、意識障礙、中樞性通氣不足、運動障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂，腦電圖、顱腦MRI常無特異性表現(xiàn)，血液及腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，對包括腫瘤切除和免疫治療在內(nèi)的聯(lián)合治療敏感。隨著對疾病認(rèn)識的深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)男性抗NMDA受體腦炎患者表現(xiàn)與女性患者存在較大差異:女性抗NMDA受體腦炎患者很少以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，且癲癇發(fā)作類型多為全面發(fā)作并很快出現(xiàn)行為和精神癥狀。因此，對于以部分性癲癇發(fā)作起病、顱腦MRI表現(xiàn)正常且無明顯病因的男性患者，需檢測NMDA受體抗體，以免延誤治療。不同性別抗NMDA受體腦炎患者臨床表現(xiàn)存在差異的原因可能與激素影響有關(guān)。

2 影像學(xué)檢查

澳大利亞學(xué)Hakami等［4］進(jìn)行了一項長達(dá)10年的前瞻性研究，共連續(xù)納入了993例癲癇患者，采用顱腦MRI 3．0及1．5T加權(quán)，結(jié)果顯示顱腦MRI對局灶性癲癇致癇病灶檢出率較高，并與腦電圖異常率關(guān)系密切。傳統(tǒng)的癲癇診斷方法主要靠臨床癥狀及腦電圖，隨著實驗室檢查技術(shù)的發(fā)展，顱腦MRI對癲癇的診斷價值越來越受重視，但目前關(guān)于顱腦MRI對難治性癲癇及需手術(shù)治療癲癇的診斷價值方面的研究報道并不是很多。

3 治療

3．1 藥物治療

3．1．1 普瑞巴林單藥治療部分性癲癇發(fā)作安全有效普瑞巴林已在多個國家獲批用于部分性癲癇發(fā)作的治療，有研究顯示普瑞巴林單藥治療新診斷的部分性癲癇患者的耐受性類似于拉莫三嗪，但臨床療效欠佳。美國學(xué)者French等［5］進(jìn)行的一項對照研究顯示，普瑞巴林單藥(療程20周)治療部分性癲癇發(fā)作安全有效，且部分性癲癇發(fā)作控制不佳轉(zhuǎn)為普瑞巴林單藥治療患者與轉(zhuǎn)為安慰劑單藥治療的歷史對照者相比，癲癇相關(guān)退出事件更少，這對臨床醫(yī)師轉(zhuǎn)換單藥治療方案有參考價值(Ⅲ類證據(jù))。

3．1．2 高劑量咪達(dá)唑侖治療難治性癲癇安全有效咪達(dá)唑侖為難治性癲癇的常用治療藥物，其平均在45 min內(nèi)完全控制難治性癲癇大發(fā)作，療效肯定，且不會對血壓、心律、呼吸造成明顯抑制;在停藥后1．6 h左右，患者意識可完全恢復(fù)，安全性較高。隨著循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展，制定最優(yōu)治療方案顯得越來越重要。美國紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科Fernandez博士等［6］比較了高、低劑量連續(xù)靜脈輸注咪達(dá)唑侖(cIV－MDZ)治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果以制定最佳臨床決策，結(jié)果顯示高劑量cIV－MDZ治療難治性癲癇狀態(tài)是安全的，與低劑量cIV－MDZ相比，其有助于降低癲癇發(fā)作率和患者病死率。

3．2 免疫療法免疫療法可控制面臂張力障礙型癇性發(fā)作，預(yù)防認(rèn)知受損。電壓門控鉀通道復(fù)合物抗體與表現(xiàn)為認(rèn)知損害及癇性發(fā)作的LE的常見類型有關(guān)，尤其是可直接拮抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活因子1(LGI1)的抗體。面臂失張力性癇性發(fā)作具有短暫、頻繁發(fā)作特點，早期患者常出現(xiàn)LE相關(guān)認(rèn)知損害，對免疫治療敏感。英國牛津大學(xué)納菲爾德臨床神經(jīng)科學(xué)研究部Irani等［7］研究發(fā)現(xiàn)，面臂張力障礙型癇性發(fā)作可被預(yù)期為一種表型不斷擴增的癲癇類型，免疫療法可出色地控制抗癲癇藥物治療無效的頻繁性癇性發(fā)作，有助于縮短恢復(fù)時間和延緩認(rèn)知損害進(jìn)程。

3．3 非藥物治療

3．3．1 三叉神經(jīng)刺激術(shù)治療難治性癲癇安全有效?目前，外部三叉神經(jīng)刺激(eTNS)治療難治性癲癇的安全性和有效性尚未達(dá)成共識。加拿大學(xué)者DeGiorgio等［8］研究發(fā)現(xiàn)，eTNS治療難治性癲癇發(fā)作是安全的，可能有效，其并發(fā)癥主要包括焦慮、頭痛及皮膚刺激(Ⅱ級證據(jù))，該項研究結(jié)果將作為一項大型多中心Ⅲ期臨床試驗依據(jù)，以進(jìn)一步驗證eTNS治療難治性癲癇發(fā)作是否安全有效。

3．3．2 重復(fù)神經(jīng)電刺激設(shè)備(RNS)RNS可提供反應(yīng)性皮質(zhì)刺激，可安全、持續(xù)地減少癲癇發(fā)作，其主要構(gòu)件為一種小的植入頭皮下顱骨內(nèi)的神經(jīng)刺激器，該刺激器常與一或兩根電極相連并放置于大腦或大腦表面可能的癲癇病灶。2013－11－14，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Neuro Pace RNS?系統(tǒng)用于不超過2個致癲癇病灶或?qū)煞N及以上抗癲癇藥物耐受的成人部分性癲癇的輔助治療。

4 其他

4．1 癲癇孕婦用藥致畸

4．1．1 哺乳期女性服用抗癲癇藥物對6～36個月幼兒無害近期在JAMA Neurology發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，孕期服用抗癲癇藥可導(dǎo)致6個月兒童精細(xì)運動障礙發(fā)生風(fēng)險增高，但哺乳期女性服用抗癲癇藥物對6～36個月幼兒無害［9］。

4．1．2 加巴噴丁加巴噴丁是一種γ－氨基丁酸(GABA)衍生物，也是一種新型抗癲癇藥，但目前其對妊娠期女性的影響尚不明確。來自多倫多大學(xué)的Fujii等［10］研究認(rèn)為，雖然受到樣本量限制且缺少與其他抗癲癇藥物的對比，但仍可推測加巴噴丁并沒有增加主要出生缺陷發(fā)生率，而其對低出生體質(zhì)量及早產(chǎn)的影響仍需進(jìn)一步研究。

4．1．3 產(chǎn)前服用丙戊酸鈉可能會增加兒童孤獨癥發(fā)生風(fēng)險丙戊酸鈉常用于癲癇及部分神經(jīng)心理學(xué)障礙的治療，且可能是妊娠期女性的唯一用藥選擇，但產(chǎn)前服用丙戊酸鈉可能會增加兒童孤獨癥發(fā)生風(fēng)險。丹麥學(xué)者Christensen等［11］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性使用丙戊酸鈉與其后代孤獨癥發(fā)生風(fēng)險明顯增高有關(guān)，對于需使用抗癲癇藥物的妊娠期女性來說，采用丙戊酸鈉治療時需權(quán)衡獲益與風(fēng)險。

4．1．4 癲癇孕婦采用左乙拉西坦單藥治療致畸率低左乙拉西坦是一種廣譜抗癲癇藥(AEDs)，近期美國、英國及愛爾蘭批準(zhǔn)該藥作為局灶性癲癇、肌強直發(fā)作及全身性強直陣攣發(fā)作(作為全身性癲癇綜合征的一部分)的輔助治療，在英國及愛爾蘭，該藥還被批準(zhǔn)作為局灶性癲癇的單藥治療藥物。有小樣本研究顯示，癲癇孕婦使用左乙拉西坦治療后其后代主要先天畸形(MCM)發(fā)生風(fēng)險較低［12］。

4．2 卒中后癲癇歐洲癲癇診療指南推薦，對于卒中后癲癇患者，不論其是否有癲癇持續(xù)狀態(tài)，也不論其是早發(fā)性癲癇還是遲發(fā)性癲癇，均應(yīng)給予AEDs輔助治療，但未發(fā)生過癲癇或癇樣發(fā)作患者不應(yīng)預(yù)防性用藥［13］。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會指南指出，沒有證據(jù)表明應(yīng)給予卒中患者AEDs預(yù)防性用藥，但對于復(fù)發(fā)性卒中后癲癇患者應(yīng)給予AEDs［14］。美國心臟協(xié)會(AHA)推薦出現(xiàn)癲癇癥狀的卒中患者采用AEDs治療，但對于單純卒中患者并不推薦預(yù)防性用藥［15］。因此，對于卒中患者的藥物選擇，應(yīng)該根據(jù)其發(fā)作類型和個體狀態(tài)綜合考慮。2013年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的指南指出，成人部分性癲癇發(fā)作可采用卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉西坦、唑尼沙胺(A類推薦)［16］。

4．3 伴發(fā)精神疾病可導(dǎo)致癲癇患者過早死亡英國牛津大學(xué)學(xué)者Fazel等［17］研究指出，伴發(fā)精神疾病(如自殺、事故、遭受攻擊等)在癲癇患者的過早死亡中發(fā)揮著重要的作用，但研究結(jié)果需進(jìn)一步回顧健康服務(wù)機構(gòu)和公共衛(wèi)生服務(wù)預(yù)防過早死亡能力之后進(jìn)行驗證。

4．4 合并癲癇的阿爾茨海默病患者更易出現(xiàn)早期輕度認(rèn)知障礙既往研究表明，阿爾茨海默病患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險增加，而合并癲癇的阿爾茨海默病患者認(rèn)知損害更明顯，病情進(jìn)展更快，神經(jīng)元缺失更嚴(yán)重。近期在JAMA Neurology發(fā)表的一項研究表明，遺忘性輕度認(rèn)知損害(aMCI)患者或合并癲癇的阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能下降發(fā)生時間要早于無癲癇者［18］。

4．5 卒中后癲癇影響青年卒中患者長期功能預(yù)后青年卒中即發(fā)生于18～50歲的卒中，其病因多為動脈夾層、心源性栓塞、非動脈粥樣硬化性血管病及血液高凝狀態(tài)，50歲以上卒中患者病因主要為動脈粥樣硬化。青年處于人生的黃金時期，正確治療青年卒中或在亞臨床階段及早期發(fā)現(xiàn)青年人腦血管疾病危險因素、研究青年卒中預(yù)后影響因素尤為重要。在一項納入537例青年卒中幸存者的研究中，有40例缺血性卒中患者、4例短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者、10例出血性卒中患者發(fā)生卒中后癲癇，且對發(fā)生癲癇的缺血性卒中患者進(jìn)行改良Rankin評分和IADL評分顯示其功能預(yù)后較差，而發(fā)生癲癇的TIA患者及出血性卒中患者功能預(yù)后無明顯差異;多元回歸分析結(jié)果顯示，卒中后癲癇為青年缺血性卒中功能預(yù)后不良的獨立危險因素［19］。青年卒中患者發(fā)生卒中后癲癇為一種常見的臨床問題，可影響卒中患者功能預(yù)后，甚至在缺血性卒中發(fā)生10年后仍對功能預(yù)后有一定影響。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，雖然目前關(guān)于癲癇的研究較多，但仍缺少對癲癇系統(tǒng)、科學(xué)、全面的了解，相關(guān)大型流行病學(xué)調(diào)查、具體發(fā)病機制、臨床一線用藥方案等仍需進(jìn)一步深入開展和研究。臨床醫(yī)師在接診癲癇患者時，應(yīng)根據(jù)其綜合情況進(jìn)行診療，力求不延誤用藥也不濫用AEDs，在今后的科研及臨床工作中還需進(jìn)一步加強新型抗癲癇藥物的研究，從而開啟癲癇治療的新紀(jì)元。

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R 742．1

A

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2014－06－20;

2014－12－25)

(本文編輯:鹿飛飛)

300011天津市職業(yè)病防治院(天津市工人醫(yī)院)