郭智 陳惠仁 楊凱 陳鵬 劉曉東 樓金星 何學鵬 王芳

多發(fā)性骨髓瘤以侵犯顱腦及胸膜為復發(fā)表現的臨床研究

郭智 陳惠仁 楊凱 陳鵬 劉曉東 樓金星 何學鵬 王芳

目的探討以侵犯顱腦及胸膜為髓外復發(fā)表現的多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點、治療反應及預后。方法回顧性分析1例經病理確診為多發(fā)性骨髓瘤復發(fā)病例的臨床資料，并復習相關文獻以提高多發(fā)性骨髓瘤以侵犯顱腦及胸膜為復發(fā)表現的認識。結果該患者經過以硼替佐米、來那度胺等標準方案治療后，病情穩(wěn)定后半年出現以侵犯顱腦及胸膜復發(fā)為首發(fā)表現，骨髓瘤細胞廣泛侵及椎體，胸腔積液及腦脊液病理為骨髓瘤細胞，對各種治療方案耐藥最終死亡。結論多發(fā)性骨髓瘤臨床表現復雜多樣，其中以顱腦、胸膜為髓外復發(fā)表現較為少見，預后極差。

顱腦;胸膜;復發(fā)表現;多發(fā)性骨髓瘤;預后;治療

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1149～1151)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple mydoma，MM)多見于中老年人，是漿細胞惡性克隆性疾病，其特征為產生單克隆免疫球蛋白導致全身癥狀［1］，本病常有溶骨性損害、反復感染、貧血和腎功能不全等臨床表現［2］。MM通常局限于骨髓，但也可侵犯其他器官或組織［3］，以顱腦、胸膜為髓外復發(fā)表現的多發(fā)性骨髓瘤臨床較為少見，我科近期收住一例以侵犯顱腦及胸膜復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，探討其臨床特點、治療反應及預后，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

患者男性，68歲，2013年8月開始無明顯誘因出現牙齦出血。血常規(guī)檢查:WBC 5×109/L，HGB 101 g/L，PLT 95×109/L;免疫球蛋白定量:免疫球蛋白A 37．2 g/L;骨髓象:骨髓增生減低，成熟紅細胞部分緡線狀排列明顯，漿細胞0．8%，偶爾可見骨髓瘤細胞;骨髓免疫分型:異常克隆性漿細胞;全身腫瘤顯像(PET-CT):全身骨/骨髓多發(fā)溶骨性病灶，代謝增高，符合多發(fā)性骨髓瘤表現。結合臨床及相關檢查結果診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgA型Ⅰ期。先后于13-9-30、13-10-27予以VTD方案化療2個周期(硼替佐米2．4 mg，1次/日，第1、4、8、11天;地塞米松15 mg，1次/日，第1～4、8～11天)。2個周期化療后患者IgA球蛋白水平下降不明顯，IgA球蛋白定量最低降至28．5 g/L，療效評價為不緩解，化療期間合并肺部感染、周圍神經炎等不良反應，綜合患者治療情況及身體狀況，13-12-3開始改為來那度胺聯合地塞米松方案治療(地塞米松10 mg，2次/日，第1～4、9～12、17～20天;來那度胺25 mg，1次/日，第1～21天)?；煹?4天患者出現健忘、淡漠、反應遲鈍等癥狀，生化提示低鈉血癥，第19天?；熀蟀Y狀消失，繼續(xù)完成來那度胺聯合地塞米松方案治療共8個周期，復查IgA球蛋白降至正常，療效評價為完全緩解。

1．2 病情變化

患者病情穩(wěn)定約半年余，2014年8月患者因雙下肢疼痛半月余入院。查體:全身皮膚顏色正常。雙肺呼吸音減弱，右肺呼吸音消失，心率70次/分，心臟聽診未見明顯異常，肝脾未觸及腫大，雙下肢無浮腫。胸部CT:兩側胸腔積液明顯增多，右下肺出現膨脹不全，復查IgA球蛋白:24．9 g/l，肌電圖:上下肢受檢肌示神經源性損害;神經傳導:雙下肢運動神經復合電位波幅低，遠端潛伏期延長，感覺傳導速度正，上肢正常，下肢未見波形引出，H反射可見?；颊哂覀妊砍霈F大量皰疹，考慮帶狀皰疹，給予抗病毒、予抗感染、神經營養(yǎng)、止痛治療。經過上述治療后患者雙下肢疼痛、胸腔積液無好轉，并逐漸出現視力模糊、惡心、嘔吐及頭痛，有大小便失禁、肌力下降，顱腦MR:右側額顳葉、雙側腦室前角、胼胝體膝部、壓部可見條、片狀T2稍高、T1稍低異常信號影，DWI序列呈稍高信號改變，右側腦室稍大，考慮多發(fā)性骨髓瘤侵犯神經系統(tǒng)。腰椎MR檢查:骨髓瘤廣泛侵及椎體、椎管、椎旁，腰2、3椎體病理性壓縮骨折，行腰椎穿刺檢查腦脊液及胸腔穿刺檢查，腦脊液及胸腔積液電鏡涂片檢查:均可見骨髓瘤細胞，骨髓瘤細胞大小不一，部分為巨大瘤細胞。

2 結果

2．1 復發(fā)情況

考慮患者為多發(fā)性骨髓瘤病情進展，侵犯顱腦、胸膜及椎體等部位，以侵犯顱腦及胸膜復發(fā)為首發(fā)表現。繼續(xù)加強抗感染、對癥支持治療，多次引流胸腔積液，積極改善患者一般狀況，先后于14-8-2、14-9-15再次化療2個周期，為改良的環(huán)磷酰胺聯合PAD方案(地塞米松10 mg，1/日第1～2，8～9，15～16天;鹽酸多柔比星脂質體40 mg，1次/日，第2天;硼替佐米2．2 mg，1次/日，第1、8、14天;環(huán)磷酰胺0．6 g，1次/日，第12天)。治療過程中，患者反復出現肺部感染、胸腔積液、消化道出血，均給予相應的治療，患者雙下肢疼痛、肺部感染好轉。并于14-10-14再次化療，以硼替佐米為主的化療方案(硼替佐米2．7 mg，1次/日，第1、8、15天;地塞米松10 mg，1次/日，第1、2天;環(huán)磷酰胺0．5 g，1次/日，第1天)。14-10-16開始行姑息放療，GTV放療部位包括椎體及胸骨、肋骨破壞病灶及其旁軟組織腫塊，CTV在GTV外擴約1．0 cm，并包括T9-S1椎體、附件根據解剖結構適當調整，處理劑量:SIBIMRT照射，6MV-X，GTV TD 50 Gy(2 Gy×25 f);CTV TD 40 Gy(1．6 Gy×25 f)。放療期間出現腹瀉癥狀，對癥處理后癥狀好轉，經過上述治療后患者胸腔積液已吸收，神經系統(tǒng)癥狀消失，再予康復治療中。

2．2 治療轉歸

患者于2014年11月再次間斷出現胸悶、憋氣、胸痛癥狀，雙側肩胛骨間斷性鈍痛，無放射性疼痛，并出現大小便失禁。床旁胸片檢查:兩肺感染;兩側胸腔積液增多。胸腔積液細胞形態(tài)學檢查示:涂片中可見大量分化差的骨髓瘤細胞。胸腔積液病理檢查:(胸腔積液)可見多量散在的異型細胞，細胞核增大，染色質增粗，核仁明顯，可見核分裂。給予營養(yǎng)支持、抗感染治療無效，患者胸悶、憋氣癥狀加重，考慮與胸腔積液進展有關。于14-12-6行胸腔穿刺置管引流術，引流后患者胸悶、憋氣癥狀減輕?；颊唛g斷出現雙肩胛骨持續(xù)性鈍痛，胸腔積液提示癌性胸腔積液，提示多發(fā)性骨髓瘤病情進展，有化療適應癥。14-12-10給予DVD方案化療(脂質體阿霉素40 mg，1次/日，第1天;地塞米松20 mg，1次/日，第1～4天;長春地辛1 mg，1次/日，第1～3天)，但化療后患者病情進行性進展，表現為明顯乏力，言語困難，神志清楚，呼之能應，回答問題困難，間斷訴胸悶、憋氣，并出現右側肩胛骨疼痛加重，14-12-15患者心跳驟停，呼吸呈嘆息樣，立即予心外按壓，多次應用心三聯(腎上腺素、利多卡因、阿托品)及呼二聯(洛貝林、尼可剎米)無效，生命體征無恢復，搶救持續(xù)30 min，14時50分患者呼吸、心率、血壓仍為0，雙側瞳孔對光反射均消失，心電圖為直線，搶救無效死亡。死亡原因:患者高齡，多發(fā)性骨髓瘤復發(fā)進展，合并截癱、胸腔積液，長期臥床、免疫力低下，反復肺部感染，抗感染治療效果不佳，一般情況進行性惡化至呼吸衰竭、心跳驟停。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是臨床上常見的惡性血液系統(tǒng)疾病之一［4］，它可以導致患者出現貧血、感染、多發(fā)性溶骨性損害、腎功能損傷等多種臨床癥狀及體征［5］，其中以溶骨性破壞、骨痛就診居多，患者常常發(fā)生長骨部位的溶骨性破壞，而侵犯顱腦及引起漿膜腔浸潤比較少見［6］，本例以侵犯顱腦、胸膜為首發(fā)癥狀，國內報道較少。根據相關文獻復習，多發(fā)性骨髓瘤合并胸腔積液發(fā)病率極低，多為腫瘤細胞浸潤胸膜所致，對化療效果差，生存期極短，且胸腔積液似乎為極度惡性骨髓瘤的表現，該患者胸腔積液行電鏡涂片檢查可見大量骨髓瘤細胞，骨髓瘤細胞大小不一，部分為巨大瘤細胞，整體預后情況符合以上情況。腦膜侵犯的多發(fā)性骨髓瘤

可以發(fā)生在疾病的任何階段，但更多見于高腫瘤負荷的多發(fā)性骨髓瘤細胞病例或從確診多發(fā)性骨髓瘤到出現腦膜浸潤癥狀時間不等，無論何種漿膜腔浸潤，在胸腔積液或腦脊液中找到單克隆漿細胞是診斷多發(fā)性骨髓瘤漿膜腔浸潤的最理想的證據，一旦診斷，應該立即化療，但患者的預后極差。

近年來隨著各種新藥的出現及移植技術的進步［7］，雖然多發(fā)性骨髓瘤的治療效果已經有很大的進步［8］，但仍然是一個難以治愈的疾病，單純藥物化療治愈率低，單次或者雙次自體造血干細胞移植［9］、異基因造血干細胞移植、降低預處理強度的造血干細胞移植［10］治療多發(fā)性骨髓瘤已在臨床廣泛開展，但是大部分患者因為年齡或者經濟原因沒有接受造血干細胞移植治療。多發(fā)性骨髓瘤是一個治療周期較長、疾病發(fā)展較緩慢的疾病，治療方法要有整體治療思維，整體治療方案包括誘導化療、鞏固化療、造血干細胞移植、維持治療等綜合治療，要充分考慮患者的病情變化及經濟承受能力來制定合理可行的方案。初始誘導治療尤為關鍵，要根據患者疾病狀態(tài)的分子遺傳學、高危因素分期分型制定個體化的治療方案來分層治療，合理應用價格高的新藥及昂貴的治療手段，從而使患者的病情得到最大限度的控制。通過優(yōu)化化療方案，提高患者的完全緩解率可提高多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效，從而達到改善患者生存質量、延長生存期的重要意義

該患者明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgA型，早期誘導治療后療效很好，經過硼替佐米、來那度胺等標準方案治療后，療效評價獲得了完全緩解，但維持完全緩解的時間短暫，病情穩(wěn)定后半年以侵犯顱腦及胸膜復發(fā)為首發(fā)表現，骨髓瘤廣泛侵及椎體，胸腔積液病理可見大量骨髓瘤細胞，對各種治療方案耐藥，并發(fā)胸腔積液、病理性骨折、截癱、大小便失禁，曾診斷帶狀皰疹，反復合并肺部感染，痰曾培養(yǎng)出真菌、細菌，最終至呼吸衰竭死亡，符合疾病轉歸。臨床上對于多發(fā)性骨髓瘤IgA型的預后判定一般為較差，該患者復發(fā)后成為難治性多發(fā)性骨髓瘤，對再次化療反應差，在加強對癥支持治療的基礎上，化療的目標主要為延長患者壽命，提高生活質量，該患者以侵犯顱腦及胸膜為首發(fā)表現，診斷明確，治療及時。

通過對該例患者回顧性分析，多發(fā)性骨髓瘤出現胸腔積液多為骨髓瘤細胞胸膜浸潤，也可以因為以下多種因素引起，如心功能衰竭、低蛋白血癥、肺部感染、肺栓塞，慢性腎功能衰竭等，但骨髓瘤細胞浸潤胸膜對診斷特異性較好，侵犯顱腦可出現腦實質病變，腦脊液檢查可見異常單克隆漿細胞，患者整體預后極差，要提高對這種特殊復發(fā)形式的多發(fā)性骨髓瘤疾病的認識，及時準確診斷，從而更可能的延長患者生命。

［1］姚紅，吳亞楠．免疫固定電泳對多發(fā)性骨髓瘤的臨床應用價值〔J〕．實用癌癥雜志，2014，29(1):91-92．

［2］Kumar SK，Bensinger WI，Zimmerman TM，et al．Phase 1-study of weekly dosing with the investigational oral proteasome inhⅠBitor ixazomⅠB in relapsed/refractory multiple myeloma〔J〕．Blood，2014，124(7):1047-1051．

［3］Yaqub S，Ballester G，Ballester O．Frontline therapy for multiple myeloma:a concise review of the evidence based on randomized clinical trials〔J〕．Cancer Invest，2013，31(8): 529-532．

［4］王一，方美云．硼替佐米和沙利度胺聯合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析〔J〕．實用癌癥雜志，2011，26 (4):437-439．

［5］梅舒翀，王化泉，邵宗鴻．多發(fā)性骨髓瘤貧血機制的研究進展〔J〕．中華醫(yī)學雜志，2013，93(20):1594-1596．

［6］謝振卿，李斯丹，徐燕，等．多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)病機制和靶向治療研究進展〔J〕．中華血液學雜志，2012，33(3):247-250．

［7］Benboubker L，Dimopoulos MA，Dispenzieri A，et al．Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma〔J〕．N Engl J Med，2014，371(10): 906．

［8］郝杰，李雪蓮，李良群，等．硼替佐米和沙利度胺聯合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析〔J〕．實用癌癥雜志，2011，26(3):300-302．

［9］郭智，陳惠仁，何學鵬，等．硼替佐米聯合自體造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析〔J〕．實用癌癥雜志，2011，26(1):71-73．

［10］郭智，陳惠仁，劉曉東，等．減低強度預處理異基因造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究〔J〕．中國實驗血液學雜志，2013，21(2):441-443．

Clinical Study of Recurrent Multiple Myeloma with Invasion into the Brain and Pleura

GUO Zhi，CHEN Huiren，YANG Kai，et al．General Hospital of Beijing Military Area，Beijing，100700

ObjectiveTo study the clinical characteristic，therapeutic response and prognosis of recurrent multiple myeloma with invasion into the brain and pleura．MethodsRetrospective analysis of clinical data of 1 case of pathologically diagnosed multiple myeloma relapse cases were conducted，and related literature were reviewed．ResultsThe patient received bortezomib，lenalidomide standard treatment and was stable for 6 months，then brain and pleural recurrence had its first manifestation．Myeloma cell invasion reached vertebral，pleural fluid and cerebrospinal fluid widely，various kinds of treatment plans ultimately lead to death．ConclusionClinical manifestations of multiple myeloma are complicated，with scarce invasion into the brain and pleura，and the prognosis is poor．

Brain;Pleura;Recurrence performance;Multiple myeloma;Prognosis;Treatment

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．013

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1149-03

2015-02-10

2015-06-10)

(編輯:吳小紅)

100700北京軍區(qū)總醫(yī)院