田培軍 王曉軍 陳士軍 陳芳 朱衛(wèi)民 周雪 宦敏 閆小英

硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的近遠(yuǎn)期療效觀察

田培軍 王曉軍 陳士軍 陳芳 朱衛(wèi)民 周雪 宦敏 閆小英

目的分析硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)。方法80例多發(fā)性骨髓瘤患者在接受化療時(shí)，同時(shí)予以硼替佐米輔助治療，每例患者至少治療1個(gè)療程，并進(jìn)行療效及安全性觀察。結(jié)果80例患者總有效率為86．25%，較好緩解率為63．75%，CR+nCR為56．25%。初治患者總有效率為91．81%，較好緩解率為75．41%，CR+nCR為68．85%;復(fù)治患者總反應(yīng)率為68．42%，較好緩解率為26．32%，CR+nCR為15．79%，初治與復(fù)治總有效率、較好緩解率、CR+nCR等各項(xiàng)比較，P＜0．01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初治組優(yōu)于復(fù)發(fā)難治組。生存分析顯示，所有患者中位OS為128．5周(9～248周)，中位PFS為110．5周(4～217周);各個(gè)分組的OS相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;初治組與復(fù)發(fā)難治組的PFS相比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米的不良反應(yīng)主要有血液異常、胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎等。結(jié)論硼替佐米為基礎(chǔ)的方案在初治和復(fù)發(fā)難治的MM患者當(dāng)中均有較好的療效，初治組患者的較好緩解率高于復(fù)發(fā)難治組患者，初治組比復(fù)發(fā)難治組的PFS長(zhǎng)，主要不良反應(yīng)有血液學(xué)異常、胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎，多數(shù)可以耐受。

硼替佐米;多發(fā)性骨髓瘤;療效;不良反應(yīng)

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1261～1263)

多發(fā)性骨髓瘤是一種骨髓漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，表現(xiàn)為骨骼破壞、免疫力下降、貧血、高鈣血癥、腎功能異常、高粘滯綜合征等［1］，其緩解率低、復(fù)發(fā)率較高、傳統(tǒng)方法治療效果較差、造血干細(xì)胞移植死亡率高，因此臨床上迫切需要出現(xiàn)一種全新的藥物或治療方案。硼替佐米被稱為蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制NF-kB的活化，并抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附，降低腫瘤壞死因子等作用從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，是一種較新型的的抗腫瘤藥，在美國(guó)2003年被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤患者，但在我國(guó)應(yīng)用研究臨床療效及不良反應(yīng)，報(bào)道相對(duì)較少。本研究分析硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)，以期為臨床提供借鑒。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 病例來(lái)源

以于2009年6月至2013年12月收入我院的多發(fā)性骨髓瘤的患者為研究對(duì)象，符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤的患者;②同意使用以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案的患者;③18～75歲的患者;④無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①依從性差的患者;②臨床有明顯心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;③妊娠期、哺乳期婦女;④有精神疾病或其他原因不能配合者;⑤飲酒或有其他不宜做藥物試驗(yàn)觀察者。排除標(biāo)準(zhǔn):①由于療程中發(fā)生其他疾病，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚者;②由于與試驗(yàn)治療無(wú)關(guān)的原因而停止服藥者;③資料不全影響觀察結(jié)果者自行退出試驗(yàn)者。80例患者年齡16～86歲，平均年齡(46．5± 16．5)歲;男性66例，女性14例;初治61例，復(fù)治19例。

1．2 治療方法

43例接受了PTD(硼替佐米+沙立度胺+地塞米松)方案，29例接受了PD(硼替佐米+地塞米松)方案，8例接受了PT(硼替佐米+沙利度胺)方案。遇到嚴(yán)重不良反應(yīng)患者難以耐受或者嚴(yán)重感染、嚴(yán)重骨髓抑制等情況時(shí)，療程向后延遲或者停用至上述情況好轉(zhuǎn)。

1．3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》，分為完全緩解(CR)、嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)、接近完全緩解(nCR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、無(wú)變化(NC)、平臺(tái)期、疾病進(jìn)展(PD)、CR后復(fù)發(fā)。總有效率=CR+nCR+VGPR+PR，較好緩解率=CR+nCR+ VGPR。參照NCI CTCAE第3版評(píng)估治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的各種毒副作用。

1．4 生存預(yù)后的觀察

生存預(yù)后以觀察患者的生存狀態(tài)為主。隨訪方式以電話以及公安系統(tǒng)人口死亡系統(tǒng)査詢?yōu)橹鳌?/p>

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件是SPSS 17．0，不同組之間的差異比較采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，分別采用Logrank檢驗(yàn)、Cox回歸方法進(jìn)行單因素及多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)定為0．05。

2 結(jié)果

2．1 硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效比較

80例患者總有效率為86．25%(69/80)，較好緩解率為63．75%(51/80)，CR+nCR為56．25%(45/ 80)。初治患者總有效率為91．81%(56/61)，較好緩解率為75．41%(46/61)，CR+nCR為68．85%(42/ 61);復(fù)治患者總有效率為68．42%(13/19)，較好緩解率為26．32%(5/19)，CR+nCR為15．79%(3/19)。初治與復(fù)治總有效率、較好緩解率、CR+nCR等各項(xiàng)比較，P＜0．01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初治組優(yōu)于復(fù)發(fā)難治組。見(jiàn)表1。

表1 多發(fā)性骨髓瘤患者療效比較(例，%)

2．2 硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的生存分析

初治組與復(fù)發(fā)難治組1年生存率分別為54．10% (33/61)、42．11%(8/19)，2年生存率分別為29．51% (18/61)、31．58%(6/19)，3年及以上生存率分別為16．39%(10/61)、26．32%(5/19)。80例患者總的中位OS為128．5周，總的中位OS與治療次數(shù)、年齡、腎功能等不相關(guān)，P＞0．05。無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，除初治與復(fù)發(fā)難治組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余組PFS差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的生存分析

2．3 硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者不良反應(yīng)

硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血液學(xué)異常、消化系統(tǒng)反應(yīng)、感染及乏力等，不良反應(yīng)出現(xiàn)的程度、例數(shù)、時(shí)間具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤患者不良因素/例

3 討論

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制NF-kB的活化，并抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附，降低腫瘤壞死因子等作用從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，且能提高細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境的應(yīng)激、化療敏感性，與地塞米松有協(xié)同作用，可逆轉(zhuǎn)對(duì)馬法蘭、多柔比星的耐藥性，是一種較新型的的抗腫瘤藥［2-4］。1999年實(shí)驗(yàn)報(bào)道硼替佐米用于乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的治療效果較好，在美國(guó)2003年被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤患者。

盧靜等［5］證實(shí)了硼替佐米與地塞米松聯(lián)用治療新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的協(xié)同作用，統(tǒng)計(jì)分析是總有效率為66%，CR率為21%。鐘國(guó)成等［6］用本藥輔助治療復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者，總有效率為63．3%，CR率為13．3%。我們的研究發(fā)現(xiàn)80例患者總有效率為86．25%，較好緩解率為58．75%，CR+nCR為51．25%;初治患者總有效率為91．81%，較好緩解率為75．41%，CR+nCR為68．85%;復(fù)治患者總有效率為98．43%，較好緩解率為26．32%，CR+nCR為15．79%，初治組優(yōu)于復(fù)發(fā)難治組。因此，硼替佐米輔助治療在初治患者有更好的緩解率，這在既往化療方案當(dāng)中是難以看到的。我們調(diào)查發(fā)現(xiàn)，初治組與復(fù)發(fā)難治組1年生存率分別為54．10%、42．11%，2年生存率分別為29．51%、31．58%，3年及以上生存率分別為16．39%、26．32%，80例患者總的生存時(shí)間(OS)比較，總的中位OS為128．5周。有研究報(bào)道［6］，腎功能異常、年齡大、治療次數(shù)少患者的預(yù)后較差，但是我們通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)總的中位OS與治療次數(shù)、年齡、腎功能等不相關(guān)，P＞0．05。而無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的對(duì)比中，我們發(fā)現(xiàn)除初治與復(fù)發(fā)難治組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，腎功能異常、年齡分類組PFS差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用不良反應(yīng)主要有血液異常、胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎等，常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少，發(fā)生率在50%左右，大部分程度較輕，主要為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí);消化系統(tǒng)副作用發(fā)生率在40%左右，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘，其他不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)病變、感染(肺部感染、帶狀皰疹、EB病毒感染)等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。

綜上所述，硼替佐米為基礎(chǔ)的方案在初治和復(fù)發(fā)難治的MM患者當(dāng)中均有較好的療效，初治組患者的較好緩解率高于復(fù)發(fā)難治組患者，初治組比復(fù)發(fā)難治組的PFS長(zhǎng)，主要應(yīng)用不良反應(yīng)主要有血液異常、胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎，多數(shù)可以耐受。

［1］李琰，杜恒飛，方潔，等．去甲斑蝥素抗多發(fā)性骨髓瘤效應(yīng)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究〔J〕．中華血液學(xué)雜志，2013，34 (11):970-973．

［2］李青，李玉明．PCD方案與VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察〔J〕．中國(guó)腫瘤臨床，2014(13):853-855．

［3］唐雪娟，任莉．低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析〔J〕．中國(guó)生化藥物雜志，2014(4): 113-115．

［4］梁賾隱，任漢云，岑溪南，等．硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及預(yù)后因素分析〔J〕．中華血液學(xué)雜志，2014，35(3):225-230．

［5］盧靜，侯健，張春陽(yáng)，等．硼替佐米再治療多發(fā)性骨髓瘤76例療效及安全性分析〔J〕．中華血液學(xué)雜志，2013，34(4):309-312．

［6］鐘國(guó)成，顏斌，孫薏，等．DC-CIK過(guò)繼免疫聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的療效分析〔J〕．中華血液學(xué)雜志，2012，33(12):1000-1003．

Observation of Short-term and Long-term Efficacy of Bortezomib Adjuvant Therapy for Multiple Myeloma

TIAN Peijun，WANG Xiaojun，CHEN Shijun，et al．The Central Hospital of Ankang，Ankang，725000

ObjectiveTo analyze the clinical efficacy and adverse reactions of bortezomib adjuvant therapy for multiple myeloma．Methods80 cases of multiple myeloma patients were given chemotherapy and multiple myeloma for at least 1 treatment course，the efficacy and safety were observed．ResultsThe total efficacy of 80 cases was 86．25%，the better response rate was 63．75%，the CR+nCR was 56．25%．While total efficacy of the first treatment group was 91．81%，the better response rate was 75．41%and the CR+nCR was 68．85%，total efficacy of the recurrence group was 68．42%，the better response rate was 26．32%and the CR+nCR was 15．79%，The first treatment group were better than the recurrence group，there had significant difference(P＜0．01)．The median OS was 128．5 weeks(9～248 weeks)，the median PFS was 110．5 weeks(4～217 weeks)，the OS in the 2 groups had no significant difference，while the PFS between the first treatment group and the recurrence group had obvious difference．The adverse reactions of bortezomib were blood disorders，gastrointestinal reactions，peripheral neuritis，et al．ConclusionBortezomib has great efficacy on both the first treatment and the recurrence patients，the first treatment group has higher remission rate than the recurrence group，the PFS of the first treatment group was longer than that of the recurrence group，the main adverse reactions are blood disorders，gastrointestinal reactions，peripheral neuritis，et al，and most are tolerable．

Bortezomib;Multiple myeloma;Efficacy;Adverse reactions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．047

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1261-03

2015-02-25

2015-05-28)

(編輯:甘艷)

725000陜西省安康市中心醫(yī)院