北京市藥品審評(píng)中心（100061）徐春娥 田曉娟 劉鶴 仲斌 馮欣 佟利家

生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品，審批非常嚴(yán)格。2015年3月3日為規(guī)范生物類(lèi)似物的研發(fā)與評(píng)價(jià)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2015年國(guó)食藥局第7號(hào)文）（簡(jiǎn)稱(chēng)指導(dǎo)原則），為我國(guó)對(duì)生物類(lèi)似藥的評(píng)價(jià)管理工作提供了可供遵循的基本原則，也為藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)對(duì)此類(lèi)藥物的研發(fā)提供了可供參考的規(guī)范。

生物類(lèi)似物的研究總體思路是先要調(diào)研參照藥的有關(guān)信息，建立結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)聯(lián)，從而確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制定相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)，再根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果分析判斷相似性程度并進(jìn)行研發(fā)策略的調(diào)整。在此指導(dǎo)原則中首先對(duì)其適用范圍進(jìn)行了界定。“本指導(dǎo)原則所述生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的原研藥具有相似性的治療用生物制品”，且該指導(dǎo)原則僅適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。并不包括預(yù)防類(lèi)生物制品、按藥品管理的體外診斷試劑及其他非重組蛋白質(zhì)類(lèi)治療用生物制品（如微生態(tài)制品等）。從藥品注冊(cè)管理辦法藥學(xué)分類(lèi)看，該指導(dǎo)原則所指的生物類(lèi)似物不僅包括治療用生物制品15類(lèi)（已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）的生物制品，還可能包括其他申報(bào)類(lèi)別的治療用重組蛋白制品。

其次對(duì)參照藥的選擇進(jìn)行了限制。臨床試驗(yàn)比對(duì)研究用的參照藥應(yīng)當(dāng)是在我國(guó)已經(jīng)注冊(cè)的產(chǎn)品，并證明安全有效，即所使用的參照藥必須是國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市銷(xiāo)售或取得進(jìn)口藥品注冊(cè)許可證的國(guó)外藥品。此外，其他研究，如：工藝、質(zhì)量、藥理毒理試驗(yàn)的比對(duì)研究中所使用的參照藥則既可以是國(guó)內(nèi)也可以是在國(guó)外獲準(zhǔn)注冊(cè)的品種，原則上應(yīng)為選擇原研藥。按生物類(lèi)似藥批準(zhǔn)的產(chǎn)品原則上不可以作為參照藥。

指導(dǎo)原則對(duì)候選藥也進(jìn)行了要求。所使用的樣品應(yīng)保持前后一致性，應(yīng)使用生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品。如果工藝、規(guī)模和產(chǎn)地等發(fā)生改變，應(yīng)當(dāng)評(píng)估改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)需要重新進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究。

研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則包括比對(duì)原則、逐步遞進(jìn)原則、一致性原則和相似性評(píng)價(jià)原則。比對(duì)原則要求研發(fā)過(guò)程中所進(jìn)行的比對(duì)試驗(yàn)以證明與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，每一比對(duì)試驗(yàn)均應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行，并采取相似的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。逐步遞進(jìn)原則，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。一致性原則，比對(duì)試驗(yàn)所使用的樣品應(yīng)當(dāng)保持前后的一致性，候選藥應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，對(duì)不同批次或者工藝、規(guī)模和產(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)需要重新進(jìn)行比對(duì)研究。相似性評(píng)價(jià)原則，如果全面的藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進(jìn)一步證明其相似的，后續(xù)的臨床試驗(yàn)可以考慮僅開(kāi)展臨床藥理學(xué)比對(duì)試驗(yàn)。如果不能證明相似性，則需要開(kāi)展具有針對(duì)性的研究或臨床安全有效性研究。

在進(jìn)行藥學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了“應(yīng)采用先進(jìn)的、敏感的技術(shù)和方法，首先考慮采用與參照藥一致的方法”，尤其是對(duì)生物制品來(lái)說(shuō)重要的參數(shù)，如生物學(xué)活性、純度和雜質(zhì)等。在宿主細(xì)胞、制劑處方、規(guī)格、內(nèi)包裝材料等的選擇上，都應(yīng)該與參照藥盡可能一致，不一致的需提供充足的理由。

在非臨床研究比對(duì)評(píng)價(jià)時(shí)，“應(yīng)先根據(jù)前期藥學(xué)研究結(jié)果來(lái)設(shè)計(jì)”。如果藥學(xué)比對(duì)研究顯示候選藥和參照藥無(wú)差異或差異很小，可僅開(kāi)展藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性的比對(duì)試驗(yàn)研究。如果根據(jù)藥學(xué)研究試驗(yàn)結(jié)果不能判定候選藥和參照藥相似，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展體內(nèi)藥效和毒性的比對(duì)試驗(yàn)研究，從而進(jìn)一步驗(yàn)證評(píng)價(jià)所存在差異對(duì)產(chǎn)品的影響。

后續(xù)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容將以批件為準(zhǔn)，藥學(xué)和非臨床試驗(yàn)比對(duì)結(jié)果決定了不同的品種所需要完成的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和/或所需要的病例數(shù)將會(huì)有較大差別。對(duì)前期研究結(jié)果證明候選藥與參照藥之間無(wú)差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果可以預(yù)測(cè)其臨床終點(diǎn)的相似性時(shí)，則可用于評(píng)判臨床相似性。對(duì)前期比對(duì)試驗(yàn)研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當(dāng)開(kāi)展進(jìn)一步臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究。在前期藥學(xué)和非臨床試驗(yàn)比對(duì)結(jié)果比較理想的情況下，在臨床試驗(yàn)的要求上將會(huì)縮小與化藥的距離，從而降低生物類(lèi)似藥的臨床試驗(yàn)成本。