陜西省腫瘤醫(yī)院 (西安 710061)

李 雅 張美麗△ 聶 磊 陳 靜 丁海斌

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌26例療效觀察

陜西省腫瘤醫(yī)院 (西安 710061)

李 雅 張美麗△聶 磊 陳 靜 丁海斌

目的：觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑在蒽環(huán)類、紫杉類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效及不良反應(yīng)。方法：選擇蒽環(huán)類、紫杉類治療失敗的乳腺癌多程化療后患者26例，采取培美曲塞(Pemetrexed)聯(lián)合順鉑(Cisplatin)方案化療，治療前后行維生素B12、小劑量葉酸片、地塞米松片等預(yù)處理減輕血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)，1周期/3周(1cycle/3weeks)，2周期(2cycles)后評價療效。結(jié)果：26例患者經(jīng)2周期化療后均可評價療效，其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)8例，穩(wěn)定(SD)10例，進展(PD)8例，客觀有效率(ORR)30%(8/26)，疾病控制率(DCR)69%，生活質(zhì)量改善18例(70%)。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑在紫杉類、蒽環(huán)類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中安全有效，可延長無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)，并改善生活質(zhì)量(QOL)。

早期乳腺癌經(jīng)過手術(shù)、放療、化療及內(nèi)分泌等治療，無病生存期(DFS)和總生存期(OS)得到了明顯的延長。蒽環(huán)類及紫杉類藥物是目前治療乳腺癌較有效的一線方案[1]，但臨床上仍有20%～30%的患者對其產(chǎn)生耐藥，近50%患者出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對于蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者因ECOG評分0～1分，骨髓儲備好等多數(shù)仍有條件接受進一步化療，目前對于解救治療尚無專家共識的方案。近年有研究結(jié)果表明，培美曲塞對晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效[2]。培美曲塞是一種細胞毒藥物，作為一種新型多靶點的抗葉酸制劑，從多個途徑達到抑制腫瘤細胞生長的目的。我科于2011年3月至2014年6月行培美曲塞聯(lián)合順鉑治療女性晚期乳腺癌患者26例，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集蒽環(huán)類、紫杉類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者26例，一線使用過紫杉類(紫杉醇、多西他賽)、蒽環(huán)類(表柔比星、吡喃阿霉素等)聯(lián)合方案化療；病理為非浸潤性導(dǎo)管癌，年齡35～70歲，平均年齡51歲。ER和(或)PR陽性者15例，Her-2陽性者8例，三陰性乳腺癌3例；絕經(jīng)后15例，絕經(jīng)前10例，圍絕經(jīng)期1例；轉(zhuǎn)移部位有肺轉(zhuǎn)移10例、骨轉(zhuǎn)移3例、胸壁轉(zhuǎn)移4例、胸膜轉(zhuǎn)移7例；局部復(fù)發(fā)4例、肝轉(zhuǎn)移6例等，三個以上部位轉(zhuǎn)移15例，脈管瘤栓4例，合并癥7例，Ki-67>30%12例，CA153升高13例。因藥物難以通過血腦屏障，故未納入伴有腦轉(zhuǎn)移的患者。治療前全面評估腫瘤情況，行CT、MRI等作基片，并行心肺功能，血常規(guī)、肝腎功等檢查評價能否耐受化療。

2 治療方法 培美曲塞500mg/m2d1靜脈滴注，10min；順鉑75mg/m2，于d1～3靜脈滴注,順鉑于培美曲塞后30min給藥。1周期/3周(1cycle/3weeks),2周期(2cycles)后評價療效。培美曲塞治療前5d至末次化療后3周，口服葉酸400μg至1mg；治療前1周內(nèi)肌肉注射維生素B121mg，以后每9周重復(fù)使用維生素B121mg；化療d0、d1、d2給予口服地塞米松4mg，2次/日。同時聯(lián)合5-TH3受體拮抗劑格拉司瓊等止吐治療，并水化、營養(yǎng)支持治療。

3 療效評價 按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in solid Tumor RECIST3.0)版進行評價。分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：病灶長徑總和縮小大于30%；進展(PD)：基線病灶長徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小但未達PR或有增加但未達PD?？陀^有效率ORR( CR+PR)，疾病控制率DCR( CR+PR+SD)。生活質(zhì)量依據(jù)Karnofsky評分(0～100分)。

4 不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、胃腸道反應(yīng)，血液學(xué)毒性相對較輕；也可見疲乏、粘膜炎等。少見的不良反應(yīng)有輕度頭暈、腹痛、反酸、納差、味覺異常等。

結(jié) 果

26例患者經(jīng)2周期化療后均可評價療效，其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)8例，穩(wěn)定(SD)10例，進展(PD)8例，客觀有效率(ORR)30%(8/26)，疾病控制率(DCR)69%。生活質(zhì)量改善18例(70%)。PR及SD患者繼續(xù)該方案化療，直至腫瘤進展，中位PFS3～8個月，最長生存期2年。

討 論

乳腺癌隱匿階段平均為12年，自然生存期為26.5～39.5個月，常見的轉(zhuǎn)移部位有肺、骨、肝、軟組織、腦、腎上腺等。臨床確認(rèn)時約5%～15%已有遠處轉(zhuǎn)移。大約50%的乳腺癌患者在治療過程中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。乳腺癌的高危因素包括年齡小于35歲，腫塊直徑大于1cm，ER陰性、組織學(xué)分級為Ⅲ級、脈管瘤栓、Her-2陽性等。好發(fā)于晚育、肥胖、有家族史的患者，而患者的年齡、絕經(jīng)與否、分子分型、Ki-67、CA153、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等因素與其預(yù)后密切相關(guān)。乳腺癌是一種異質(zhì)性的疾病，在組織學(xué)、預(yù)后和臨床表現(xiàn)方面均有不同。輔助治療及解救治療均應(yīng)基于多種因素考慮，如激素受體情況、Her-2狀態(tài)，無復(fù)發(fā)間期、轉(zhuǎn)移部位、既往治療、預(yù)期毒副反應(yīng)以及患者意愿等。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療是一個難點，多數(shù)醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇既往有效或未使用過的化療藥物，但化療方案的療效以及相關(guān)不良反應(yīng)難以預(yù)知，并且臨床上對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的乳腺癌采用何種治療方案，由于各種藥物都未達到較好的療效一直沒有統(tǒng)一意見[3]。常用的解救方案有長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類等，NVB單藥有效率30%～78%，希羅達單藥有效率為20%，聯(lián)合用藥可能優(yōu)于單藥[4]。而晚期乳腺癌常常因為伴有多臟器轉(zhuǎn)移，治療效果較差。隨著這些藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)藥物耐藥的病例也逐漸增多。培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸代謝藥物，作用于葉酸代謝過程中的多個靶點[5]，可以阻斷DNA復(fù)制以及細胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶、甲酰基轉(zhuǎn)移酶及二氫葉酸還原酶的活性，使得嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成受阻，最終使腫瘤細胞的增殖停滯于S期，從而抑制腫瘤生長。國外的多個Ⅱ期臨床試驗肯定了培美曲塞在晚期乳腺癌中的療效。一項Ⅱ期臨床試驗采用培美曲塞600mg/m2，每3周1次的方案用于既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的進展期乳腺癌患者，總緩解率26%，中位有效期5.4個月，總生存期12.8個月。Robert等[6]將培美曲塞600mg/m2的2周劑量密集方案用于Her-2陰性晚期乳腺癌的一線治療，結(jié)果有效率為26%，臨床獲益率為40%，顯示乳腺癌對培美曲塞中度敏感。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中可提高ORR及DCR，改善生活質(zhì)量，且化療副反應(yīng)較輕，皮疹、粘膜炎及血液學(xué)毒性對癥治療后均可緩解。老年患者口服葉酸片800μg較400μg出現(xiàn)粘膜炎的程度及幾率小。本臨床觀察病例數(shù)較少，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)研究支持，為選擇更安全、有效、合理的治療方法積累經(jīng)驗。

[1] 鄔曉敏,章 燁,朱為民,等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察[J].中國癌癥雜，2011,21(2):159-160．

[2] 付 靜,時淑珍.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療觀察[J]．中國腫瘤臨床與康復(fù),2010,17(6):547-550．

[3] 杜躍耀.DNA拓撲異構(gòu)酶IIα(topoIIα)與乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療敏感性的研究進展[[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,39(2)：203-206.

[4] 徐兵河.耐藥乳腺癌的治療策略[J].中華腫瘤雜志,2007,29(4):241-244.

[5] 朱海生,嚴(yán)浩林,伍綸慶,等.培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌36例療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2011,13(4):84-86．

[6] Robert NJ,Conkling PR,O’RouAe MA，etal．Results of a phaseII study of pemetrexed as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer ResTreat，2011，126(1):101-108．

(收稿：2015-06-24)

@培美曲塞 順鉑/治療應(yīng)用 腫瘤轉(zhuǎn)移 乳腺腫瘤/藥物治療

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.11.042

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