腎臟纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

孫陽, 趙艷紅, 盧永新, 朱蕓

(云南省玉溪市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科, 云南 玉溪, 653100)

關(guān)鍵詞:腎臟纖維化; 發(fā)病機(jī)制; 細(xì)胞外基質(zhì); 細(xì)胞因子

腎臟纖維化是引發(fā)終末期腎功能衰竭的主要原因之一，所有慢性腎臟疾病最終可發(fā)展為腎臟纖維化。各種原發(fā)性腎小球疾病、輸尿管阻塞、糖尿病等均可引發(fā)腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、腎小管上皮細(xì)胞凋亡及肌成纖維細(xì)胞聚集，并通過促纖維化因子增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的生成，減少其降解，從而形成腎間質(zhì)纖維化，損傷腎功能[1]。目前，臨床上主要通過控制加劇腎功能惡化的危險(xiǎn)因素來防治腎臟纖維化，但患者預(yù)后改善并不顯著[2]。因此，如何有效防治腎臟纖維化成為腎內(nèi)科醫(yī)生面臨的一個(gè)重要難題。本研究通過對(duì)腎臟纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展做一綜述，以期為慢性腎臟疾病的防治提供更多的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1腎臟纖維化的發(fā)病機(jī)制

1.1　腎臟纖維化中的細(xì)胞變化

腎臟纖維化過程中，細(xì)胞變化會(huì)激活成纖維細(xì)胞及系膜細(xì)胞，促使T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞發(fā)生浸潤以及小管上皮細(xì)胞向系膜質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變(EMT)[3]。多種浸潤細(xì)胞和自身細(xì)胞相互影響，共同參與腎臟纖維化的形成過程。研究發(fā)現(xiàn)[4]，成纖維細(xì)胞的激活在腎臟纖維化過程中具有重要作用。當(dāng)腎臟受損后，其組織會(huì)發(fā)生一系列修復(fù)反應(yīng)，產(chǎn)生大量ECM，而激活產(chǎn)生的ECM效應(yīng)細(xì)胞通常被認(rèn)為是腎臟纖維化的核心。ECM持續(xù)性沉積通過形成纖維瘢痕，破壞正常腎組織，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)塌陷、腎功能喪失[5]。

腎臟纖維化早期，成纖維細(xì)胞及系膜細(xì)胞被激活，隨后EMT發(fā)生，其中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的重新表達(dá)是成纖維細(xì)胞、系膜細(xì)胞及小管EMT的激活標(biāo)志。α-SMA不僅能使血管周圍平滑肌細(xì)胞受到限制，還能過度表達(dá)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ及纖聯(lián)蛋白等間質(zhì)基質(zhì)。EMT一般包括上皮細(xì)胞間黏附功能的喪失、α-SMA重新表達(dá)與肌動(dòng)蛋白的再機(jī)化、小管基底膜的破壞以及促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲[6]。研究[7]表明，小管EMT是區(qū)分急性腎損傷與慢性腎纖維化損傷修復(fù)的唯一事件。

1.2　腎臟纖維化的分子機(jī)制

腎臟纖維化的分子機(jī)制主要包括4個(gè)階段: ① 細(xì)胞的活化與損傷，由炎癥損傷所致的腎小管上皮細(xì)胞的活化及腎間質(zhì)中單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的浸潤; ② 生長因子、細(xì)胞因子、趨化黏附因子及血管活性因子等促纖維化因子的釋放; ③ 纖維化的形成，主要表現(xiàn)為基質(zhì)蛋白降解減少、合成增多，腎間質(zhì)出現(xiàn)沉積; ④ 腎結(jié)構(gòu)和功能受到損傷，此階段，腎小管周圍毛細(xì)血管出現(xiàn)堵塞，有效腎單位急劇減少，且腎小球過濾明顯降低[8]。

1.2.1生長因子：腎臟纖維化的形成涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)等多種生長因子，其中TGF-β和PDGF能直接刺激腎間質(zhì)細(xì)胞DNA的合成與復(fù)制。作為最重要的促纖維化生長因子之一，TGF-β不僅可調(diào)節(jié)早期受損組織的修復(fù)與再生，還對(duì)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)所致的平滑肌細(xì)胞肥大具有調(diào)節(jié)作用。TGF-β具有3種亞型，其中TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)在腎臟纖維化過程中發(fā)揮重要作用。其通過刺激纖連蛋白、蛋白多糖及Ⅰ～Ⅴ型膠原的表達(dá)來促使ECM生成，通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2的活性，并改善金屬蛋白酶組織抑制劑的活性以使ECM降解受到抑制。此外，TGF-β還可誘導(dǎo)ECM分子發(fā)生變化，從而介導(dǎo)ECM堆積。Xavier等[9]研究發(fā)現(xiàn)，減少內(nèi)皮TGF-β信號(hào)有助于Smad1/5促血管生成，并增加血管生成反應(yīng)，內(nèi)皮TGF-β信號(hào)和EMT在調(diào)節(jié)對(duì)損傷的血管生成反應(yīng)和纖維化反應(yīng)中具有重要作用。PDGF表達(dá)于腎系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞和浸潤細(xì)胞中，對(duì)載有其受體的系膜細(xì)胞具有自分泌及旁分泌作用。PDGF能有效促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，其亞型PDGF-BB通過上調(diào)α-SMA表達(dá)，而使Ⅲ型膠原沉積于腎間質(zhì)，同時(shí)使其mRNA表達(dá)增加。研究[10]認(rèn)為, PDGF-BB通過刺激TGF-β mRNA表達(dá)而造成腎間質(zhì)纖維化，在腎臟纖維化形成過程中具有重要的中介功能。PDGF是進(jìn)展性腎臟疾病的有效治療靶點(diǎn)，尤其是以系膜細(xì)胞增殖及間質(zhì)纖維化為特點(diǎn)的腎臟疾病[11]。

1.2.2細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-α(IFN-α)等細(xì)胞因子均參與腎臟纖維化的形成。IL-1不僅可激活淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促使其產(chǎn)生更多的生長因子和細(xì)胞因子，還可增加多種趨化因子的表達(dá)。此外，其還可通過增加ECM沉積來刺激成纖維細(xì)胞的增殖。Guo等[12]探討了二氧化硅誘發(fā)心、腎炎癥及纖維化的改變，并評(píng)估了IL-1β在二氧化硅誘發(fā)的心臟及腎臟損傷中的作用，結(jié)果表明IL-1β能減弱心臟及腎臟的炎癥反應(yīng)，并能減輕小鼠腎臟的纖維化。TNF-α通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞來增加其促纖維化因子的釋放，從而增強(qiáng)腎間質(zhì)免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖與膠原沉積。Therrien等[13]探討了TNF-α對(duì)腎衰小鼠腎功能衰竭、炎癥、纖維化及血壓的作用，結(jié)果顯示TNF-α能降低腎衰小鼠NF-kB的活性，減輕腎臟炎癥和纖維化，降低血壓，提示TNF-α在腎臟損傷進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。

1.2.3血管活性因子：隨著對(duì)腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)其分泌的一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、AngⅡ等生物活性物質(zhì)在腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，并通過不同途徑誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展[14]。目前，作為最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，ET通過增強(qiáng)血管收縮，促進(jìn)細(xì)胞增殖及增加ECM合成來參與腎臟纖維化的形成。當(dāng)腎臟局部受到損傷時(shí)，ET-1水平明顯升高。唐琳等[15]研究結(jié)果顯示，高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)和ET-1在腎小管上皮細(xì)胞中高表達(dá)，拮抗ET-1可抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，且HIF-1α活化和ET-1高表達(dá)可能是誘導(dǎo)糖尿病腎病腎間質(zhì)發(fā)生纖維化的重要機(jī)制之一。AngII濃度過高可增加TGF-β、PDGF、IGF-1等生長因子的表達(dá)及血管平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞生長，發(fā)生纖維化。同時(shí)，血管緊張素受體的表達(dá)也有所增加。以上2者共同參與腎臟纖維化的形成，且具有協(xié)同作用。ET-1可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，而AngII可增加系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1的基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白釋放。

1.2.4趨化黏附因子：腎臟纖維化過程中，炎性因子和趨化因子是炎癥細(xì)胞浸潤和慢性炎癥持續(xù)存在的關(guān)鍵因素。研究[16]報(bào)道，單側(cè)輸尿管阻塞的大鼠腎臟纖維化模型中，細(xì)胞黏附分子在腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎間質(zhì)中顯著增加。單核細(xì)胞趨化因子、纖連蛋白、血管內(nèi)皮黏附分子、整合素等均可介導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的浸潤及細(xì)胞間的粘附，加強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)基質(zhì)黏附、聚集與增殖，從而引發(fā)腎臟纖維化。

2腎臟纖維化的治療進(jìn)展

2.1　抑制促纖維化因子活性

2.1.1TGF-β阻滯劑或拮抗劑: TGF-β是一種重要的促纖維化因子，可誘發(fā)腎臟纖維化，因此抑制TGF-β能有效防治腎臟纖維化。作為一種小型富含亮氨酸的蛋白多糖，Decorin(DCN)通過直接阻止TGF-β1生物活性來調(diào)整膠原的原纖維生成，顯著減少尿蛋白，緩解ECM沉積。近年來，DCN已廣泛用于Thy-1腎炎的治療。DCN通過抑制各種TGF-β異構(gòu)體(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)而使TGF-β失活，從而有效避免腎臟纖維化及腎功能損傷。Ma等[17]研究表明，DCN高度表達(dá)可改善腎臟纖維化，延緩腎衰，減輕慢性腎衰皮脂代謝的異常。Baqhy等[18]研究顯示，DCN缺乏有助于肝纖維化形成，并通過影響TGF-β1生物活性來緩解其后的續(xù)愈合過程。但DCN含有一定異源蛋白，且十分昂貴，使其臨床應(yīng)用受到限制。近年來，研究[19]發(fā)現(xiàn), TGF-β1信號(hào)抑制分子能有效抑制腎臟纖維化形成，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白7可在多個(gè)方面抵消TGF-β1, 且對(duì)其具有拮抗作用。

2.1.2內(nèi)皮受體阻滯劑和血管緊張素：依那普利、福辛普利、纈沙坦、氯沙坦、波生坦等AngⅡ拮抗劑和ET-1受體阻滯劑能下調(diào)TGF-β mRNA、Laminin及PDGF的表達(dá)，緩解間質(zhì)中Ⅰ～Ⅲ型膠原沉積，從而延緩腎臟纖維化進(jìn)展。趙愛青等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑依那普利能抑制腎臟纖維化的形成，其機(jī)制可能與腎組織tTG和CTGF表達(dá)下調(diào)有關(guān)。其還可通過抑制梗阻腎臟組織中α-SMA表達(dá)來改善梗阻腎間質(zhì)纖維化，考慮與腎臟組織中TGF-β1信號(hào)蛋白Smad2/3活性受到抑制有關(guān)[21]。秦軍燕等[22]通過探討AngⅡ抑制劑對(duì)腎切除慢性腎衰大鼠殘余腎組織中HIF-1α蛋白及mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AngⅡ抑制劑可有效提高腎切除慢性腎衰大鼠的腎功能，其作用機(jī)制考慮與HIF-1α信號(hào)通路有關(guān)。林書典等[23]探討了纈沙坦及福辛普利對(duì)自發(fā)性高血壓模型鼠腎損害中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)纈沙坦及福辛普利均可改善腎功能，減輕高血壓所致的腎間質(zhì)纖維化。

2.1.3酪氨酸激酶特異性受體阻滯劑：多數(shù)生長因子生成與酪氨酸激酶活性有關(guān)。PDGF酪氨酸激酶受體阻滯劑AG1295能抑制PDGF酪氨酸激酶受體，減少成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的數(shù)量，降低纖連蛋白的表達(dá)，從而阻止腎臟纖維化[24]。Smaill等[25]研究顯示，4-anilinoquinazolines通過抑制EGF酪氨酸激酶受體來抑制EGF所致的成纖維細(xì)胞增殖，從而延緩腎臟纖維化。因此，酪氨酸激酶特異性受體阻滯劑治療腎臟纖維化前景良好。

2.2　基因治療

目前，基因治療腎臟疾病主要采用反義技術(shù)，即連接特異性反義基因與表達(dá)載體，導(dǎo)入靶細(xì)胞后對(duì)反義RNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，而后者通過與其相應(yīng)mRNA形成雙鏈來抑制mRNA翻譯，從而發(fā)揮治療作用。Daniel等[26]通過采用AVE型HVJ脂質(zhì)體介導(dǎo)TGF-β1反義寡脫氧核苷酸，同時(shí)導(dǎo)入腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸尿管阻塞的大鼠腎臟纖維化明顯改善。腎臟具有自身獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及其細(xì)胞的異質(zhì)性，而關(guān)于腎臟細(xì)胞特異性靶向?qū)蚰壳叭鄙儆行У姆椒?，因此將目的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入骨骼肌，合成的多肽或蛋白質(zhì)通過血液循環(huán)能到達(dá)靶細(xì)胞。HGF基因轉(zhuǎn)染可明顯抑制皮質(zhì)區(qū)TGF-β mRNA條狀間質(zhì)表型的變化及纖維化，可見HGF基因轉(zhuǎn)染可減輕CsA誘導(dǎo)小管細(xì)胞的凋亡及間質(zhì)纖維化[27]。鄧明洪等[28]通過觀察重組腺相關(guān)病毒(rAAV)介導(dǎo)的克老素(KL)基因表達(dá)對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟肥大及纖維化的影響，結(jié)果表明rAAV·KL基因轉(zhuǎn)染可顯著增加2型糖尿病大鼠腎臟KL基因表達(dá)，且KL基因表達(dá)上調(diào)能減輕糖尿病腎肥大，保護(hù)腎臟功能，延緩纖維化進(jìn)程。基因治療腎臟纖維化前景開闊，但目前尚缺少有效的方法向人體腎臟進(jìn)行基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。隨著醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn)及分子生物學(xué)的發(fā)展，臨床上將會(huì)采用基因治療腎臟纖維化。

2.3　膠原合成抑制物

腎臟纖維化主要由ECM沉積所致，而ECM包含膠原，因此抑制賴氨酰氧化酶和脯氨酰4-羥化酶活性及膠原轉(zhuǎn)錄后的進(jìn)程能有效緩解腎臟纖維化。Goto等[29]報(bào)道，高度交聯(lián)膠原蛋白可導(dǎo)致腎小球腎炎小鼠出現(xiàn)不可逆、進(jìn)展性慢性腎小管間質(zhì)纖維化。己酮可可堿、己可可堿、γ-干擾素等藥物也可降低纖連蛋白的合成及α-SMA表達(dá)，抑制膠原合成及腎纖維細(xì)胞的增殖，從而阻止腎臟發(fā)生纖維化。Shirazi等[30-31]發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可減輕部分尿道梗死小鼠的腎間質(zhì)纖維化，有效預(yù)防腎及膀胱纖維化，保護(hù)腎臟及膀胱結(jié)構(gòu)。

2.4　中藥治療

近年來，中藥治療慢性腎臟纖維化的研究越來越受到人們的關(guān)注，其中研究最多的為大黃、黃芪、丹參、川芎、三七等單藥及當(dāng)歸黃芪合劑、化瘀解毒湯、益腎解毒湯等復(fù)方制劑。大黃素是大黃的主要有效單體，具有抗腎纖維化、抗腫瘤、抗氧化、免疫抑制、消炎等多種藥理作用，通過抑制腎臟固有細(xì)胞的異常變化及利尿作用來發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。李冬梅等[32]報(bào)道，中藥大黃素可改善腎功能，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1表達(dá)來延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。甄永占等[33]探討了賴氨大黃酸對(duì)快速老化小鼠(SAMP10)腎組織TNF-α、IL-6及NF-kB蛋白表達(dá)調(diào)控的影響，結(jié)果顯示，賴氨大黃酸可抑制SAMP10小鼠腎組織炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟組織。丹參具有抗氧化、清除自由基的功效，可增加c-myc蛋白表達(dá)，抑制腎成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化。黃芪甲苷通過使腎小管及間質(zhì)單核細(xì)胞趨惡化因子蛋白I表達(dá)下調(diào)來緩解腎缺血-再灌注損傷所致大鼠腎臟的長期損害。唐英等[34]通過探討黃芪、丹參有效單體黃芪甲苷和丹參多酚酸A對(duì)慢性腎功能衰竭的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷和丹參多酚酸A均能抑制腎組織TGF-β1及結(jié)締組織生長因子mRNA的表達(dá)，降低血清血肌酐及尿素氮水平，從而防治腎功能衰竭。

3結(jié)語

各種原因所致的腎臟纖維化最終都可造成ECM的大量沉積，使組織結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重破壞，從而影響腎組織功能。纖維化是否逆轉(zhuǎn)受多種因素影響，因此應(yīng)及時(shí)采取多方位、多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)措施。隨著研究的深入和技術(shù)手段的改進(jìn)，中醫(yī)藥及基因治療等抗腎臟纖維治療手段有可能從根本上改善腎功能，逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化。

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基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11521475)

收稿日期:2014-12-22

中圖分類號(hào):R 692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)09-173-04

DOI:10.7619/jcmp.201509059

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