羅 雯，鄧丹琪

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡與發(fā)熱

羅 雯，鄧丹琪

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性、表現(xiàn)多樣及多器官受累的炎癥性疾病。發(fā)熱是SLE最常見的癥狀之一。許多因素可以引起SLE患者發(fā)熱，最常見的有SLE病情活動、感染、藥物等。詳細詢問病史有助于區(qū)別發(fā)熱的原因。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；發(fā)熱；活動性；感染

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic iupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。SLE發(fā)病時常見的全身癥狀有中到重度的乏力、體重減輕和發(fā)熱。患者的熱型不規(guī)則，以低熱多見，病情惡化時常有高熱，伴畏寒、頭痛等。周文靜等[1]的研究表明住院SLE患者中發(fā)熱的比例約有25%，而在SLE整個病程中有高達90%的患者會出現(xiàn)發(fā)熱。筆者分析昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院2003～2012年1557例SLE住院患者中發(fā)熱的比例占26.1%(剔除了發(fā)熱情況未記錄的患者)，在407例發(fā)熱的患者中，SLE病情活動引起發(fā)熱的為48.6%，感染性發(fā)熱占10.8%，病情活動合并感染引起的發(fā)熱占23.6%，其他原因導致發(fā)熱的17%[2]。由于缺乏足夠的循證醫(yī)學依據(jù)，目前對感染性發(fā)熱與活動性發(fā)熱的鑒別診斷難度較大，且二者常合并存在，有時因誤診造成糖皮質激素劑量使用不當，最終導致患者病情加重。

1 引起SLE患者發(fā)熱的因素

1.1 SLE患者本身活動 SLE患者好發(fā)于女性，但袁風紅等[3]的研究提示男女患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀比例相當。和SLE非發(fā)熱患者相比，SLE活動性發(fā)熱患者的發(fā)病年齡相對年輕，多為復治患者。在臨床方面，發(fā)熱患者光敏感、漿膜炎、神經(jīng)精神累及、肝脾淋巴結腫大及肝功能異常的比例更高。此外，發(fā)熱患者的“系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)”(SLEDAI)積分相對較高。SLE活動性發(fā)熱患者一般趨向于晚上發(fā)熱，弛張熱、不規(guī)則熱和間歇熱均可出現(xiàn)，尤以不規(guī)則熱較多見，熱程最短為1天，最長可達3個月余[4]。SLE活動性發(fā)熱的機制是由于體內單核-巨噬細胞系統(tǒng)激活，釋放出大量的白細胞致熱源，如白細胞介素IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6和干擾素等，產生前列腺素E2后引起體溫調節(jié)中樞功能的失常，從而導致發(fā)熱。周軼等[4]的研究提示SLE患者出現(xiàn)發(fā)熱與白細胞(WBC)、紅細胞沉降率(ESR)、血紅蛋白、血清C反應蛋白(CRP)、谷丙轉氨酶(ALT)及白蛋白值異常有一定的關系。

1.2 SLE患者合并感染

1.2.1 SLE患者的易感因素 SLE作為一種自身免疫性疾病，本身就存在多方面的免疫異常，主要表現(xiàn)為獲得性或先天性補體合成缺陷、吞噬細胞功能缺陷、遲發(fā)性過敏反應障礙及細胞免疫選擇性缺陷，從而使感染因素在宿主體內持續(xù)存在而破壞自體免疫。此外，隨著SLE患者糖皮質激素和免疫抑制劑的應用，使機體效應細胞對細胞介導的免疫應答減弱，機體的防御功能降低，易感性增加[5]。臨床上，SLE合并漿膜腔積液患者較多，使住院期間侵入性操作比較多，合并終末期腎功能衰竭患者因為長期血透留置深靜脈導管或腹透留置導管，也使感染的危險性增加。

1.2.2 SLE患者合并感染誘發(fā)發(fā)熱的機制 當SLE患者合并有病原微生物感染時，病原微生物會作用于巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等免疫活性細胞，產生大量制熱性細胞因子，這些細胞因子直接或間接通過中樞介質作用于體溫調節(jié)中樞，使體溫調定點上移，引起產熱增加，散熱減少，導致發(fā)熱。

1.2.3 SLE患者常見的感染部位及并發(fā)感染的細菌 SLE患者易合并感染，其發(fā)病率為30%～40%，是造成SLE患者住院治療與死亡的重要原因[6]。SLE患者最常合并呼吸道感染，這可能與肺水腫與營養(yǎng)不良發(fā)生率較高有關。此外，泌尿道感染、皮膚黏膜感染在臨床上也比較常見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和敗血癥在臨床上雖少見，但其病死率很高。周文靜等[1]研究顯示感染病原體以細菌占多數(shù)，最多見的是革蘭陰性桿菌，病毒感染中以單純皰疹病毒感染為最多見，真菌感染中以白色念珠菌的感染最多見。石泉[7]的研究提示感染最常見為革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌，主要引起呼吸道及尿道的感染；而革蘭陽性菌中以金黃色葡萄球菌最常見，是引起呼吸道及皮膚軟組織感染的常見病原菌。雖然目前SLE患者合并感染病原菌以革蘭陰性菌居多，但是由于SLE患者長期使用激素及免疫抑制劑治療，真菌、病毒及結核分枝桿菌感染呈上升的趨勢，條件致病菌引發(fā)的感染也日益增多，應引起臨床醫(yī)生的重視。

1.3 藥物 藥物性狼瘡(Drug-induced lupus，DIL)服用某些藥物后出現(xiàn)類似于特發(fā)性紅斑狼瘡表現(xiàn)的一種綜合征。自1945年報道磺胺嘧啶誘發(fā)DIL后，至今已發(fā)現(xiàn)80多種藥物可引起狼瘡樣疾病。常見藥物有肼苯噠嗪、異煙肼，抗驚厥藥如苯妥英鈉、普魯卡因酰胺，甲基多巴、奎尼丁、丙基硫氧嘧啶、磺胺藥和青霉胺等。常表現(xiàn)為發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛、皮疹、漿膜炎，腎臟受損少見。癥狀可在停藥后數(shù)日或數(shù)周內消失。

1.4 神經(jīng)精神性狼瘡(NPSLE) NPSLE是指伴有神經(jīng)精神癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。NPSLE 的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能是可溶性自身免疫復合物沉積在腦部小動脈、小靜脈及毛細血管，引起血管炎，從而造成腦梗死、出血、水腫或腦軟化等病變。其臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛、精神異常和意識障礙為主。當NPSLE引起腦出血時，其引起的發(fā)熱主要原因是出血和周圍水腫直接影響體溫調節(jié)中樞，出血后血小板釋放5-羥色胺等物質刺激下丘腦體溫調節(jié)中樞所致。當NPSLE引發(fā)腦梗死時，尤其是對于大面積腦梗死和橋腦梗死患者，會影響下丘腦的傳出徑路所致，從而引起發(fā)熱。當NPSLE引發(fā)癲癇，強直——陣攣性發(fā)作的癲癇可引起發(fā)作后體溫升高，可能是因肌肉持續(xù)性收縮使產熱增加，以及癲癇發(fā)作使神經(jīng)元過度興奮放電，引起體溫調節(jié)中樞短暫性功能紊亂，導致發(fā)熱。

1.5 SLE患者合并腫瘤 SLE患者可伴發(fā)多種惡性腫瘤。有研究顯示，3.2%～13.8%的SLE患者可伴發(fā)惡性腫瘤[8]。常見惡性腫瘤有非霍奇金淋巴瘤、子宮頸癌以及支氣管肺癌等[9]。目前，腫瘤性發(fā)熱的病理生理機制仍不清楚，可能與腫瘤細胞分泌的致熱原有關，也可能與腫瘤壞死物質吸收有關。對發(fā)熱的患者進行詳盡的評估，如病史以及必要的理化檢查，并排除其他原因的發(fā)熱后，才考慮診斷為腫瘤性發(fā)熱。

2 SLE患者活動性發(fā)熱與感染性發(fā)熱的鑒別

目前常用于臨床上鑒別SLE患者活動性發(fā)熱和感染性發(fā)熱主要的血清學指標有WBC、紅細胞沉降率(ESR)、補體C3、C4、CRP、血清降鈣素原(PCT)等。另外，患者的年齡、D-二聚體、免疫球蛋白水平、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗核抗體(ANA)滴度、SLEDAI評分等也可以作為二者鑒別的參考指標。國外文獻報道[10]Delta neutrophil index(DNI)亦可以作為SLE感染的指標，且指出DNI比CRP及PCT更有優(yōu)越性。此外，腦脊液和影像學的檢查是鑒別SLE合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染與狼瘡腦病的重要方法。下面探討它們在鑒別SLE患者活動性發(fā)熱和感染性發(fā)熱中的意義：①3/4的SLE患者血清中可有補體依賴性抗白細胞抗體，其存在與SLE活動有關，從而導致患者體內WBC減少，一般低于4×109/L，以淋巴細胞減少為主。對于SLE患者感染的患者來說，除了病毒性感染，一般的感染易導致WBC升高。何偉珍等[11]研究提示SLE活動組與感染組比較WBC有顯著差異。但由于SLE患者激素的使用，不伴感染的SLE患者也可能引起WBC的升高。②細菌性急性炎癥及SLE所致的高球蛋白血癥時，都可以引起患者血沉加快。文獻報道[12]，ESR在SLE合并感染與非感染間差異無統(tǒng)計學意義，但在未合并感染的SLE患者中ESR可以作為反映SLE活動的參考指標，但ESR的特異性較差，易受貧血、感染等影響。③在SLE活動期，大量免疫復合物在體內形成，血清中的補體系統(tǒng)被過度激活，大量消耗而使血清中的補體水平降低。袁風紅等研究報道[13]SLE患者補體下降的比例高達74.1%。何偉珍等[11]研究提示SLE伴發(fā)熱活動組C3、C4較感染組低，對二者的鑒別有一定的參考意義。④CRP 是一種急性期蛋白，在一般炎癥情況下是升高的，但在SLE患者體內的變化卻不一定。目前，多數(shù)學者認為[14]CRP在SLE患者體內水平較低，因為體內存在抗CRP抗體，但在SLE合并感染時大部分患者CRP明顯升高[11]。因此，CRP對于鑒別狼瘡活動與合并感染有重要的臨床價值。但在不合并感染的SLE患者中，存在漿膜腔積液的SLE患者也可出現(xiàn)CRP 升高[15]。⑤PCT在健康人體內含量極低，而細菌、真菌感染時明顯升高，可作為細菌、真菌感染診斷和評估預后的工具。Schuetz 等[16]認為，PCT 在0.25～0.5 ng/ml 提示可能有細菌感染，而大于0.5 ng/ml 提示有細菌感染。有研究報道PCT與狼瘡的病情活動度無明顯關系[17]，但SLE合并感染時PCT 水平則明顯升高[18]。劉?？〉萚19]的研究提示PCT與CRP聯(lián)合檢測的敏感性及特異性顯著高于單獨檢測CRP(86.9%、92.9% vs 56.5%、64.3%)，與單獨檢測PCT 相比，敏感性無統(tǒng)計學差異，但特異性明顯提高(86.9%、92.9% vs 69.6%、71.4%)。因此，二者聯(lián)合用于鑒別SLE患者活動性發(fā)熱與感染性發(fā)熱更有意義。⑥未成熟粒細胞(immature granulocytes，IG)包括晚幼粒細胞、中幼粒細胞和早幼粒細胞，其在外周血中出現(xiàn)是骨髓造血功能增強、髓血屏障的破壞或出現(xiàn)髓外造血的重要信息，是臨床對炎癥、血液病、成人和嬰幼兒感染性疾病和敗血癥等疾病進行診斷、治療監(jiān)測和提示預后的重要參數(shù)[20，21]。為此，有學者提出了DNI的概念，是一項旨在反應未成熟粒細胞水平指標。Pyo等[10]的研究提示當DNI高于2.8%時可以作為預測發(fā)熱的SLE患者合并感染的獨立因素，其敏感性為54.3%，特異性為87.7%，并可從常規(guī)的全血計數(shù)實驗中自動計數(shù)。但是，由于它的敏感性不是很高，和其它的指標如CPR、PCT等聯(lián)合來鑒別SLE患者活動性發(fā)熱和感染性發(fā)熱具有更大的臨床意義。⑦SLEDAI是SLE的疾病活動性指數(shù)，由于其包括了補體C3、C4、WBC、發(fā)熱等指標變化，因此其得分的高低對感染與活動的鑒別有一定的借鑒意義。⑧目前，腦脊液檢查仍是確診CNS感染的主要手段。研究報道[22]伴有CNS感染的SLE患者腦脊液細胞數(shù)、糖、蛋白水平存在異常，腦脊液細胞數(shù)增高和糖量降低是區(qū)分CNS感染與狼瘡活動最敏感的指標。此外，頭部影像學檢查往往也是必要的，可了解有無腦實質病變、腦積水等異常。

3 SLE患者發(fā)熱的診斷思路

SLE臨床上多以發(fā)熱、關節(jié)痛、日曬部位皮炎，腎損害及血小板減少為常見。當確診SLE患者合并發(fā)熱后要從以下幾方面來甄別發(fā)熱的原因：①要注意觀察患者的體溫、熱型和一般情況。SLE患者病情活動體溫正常，一般情況尚可，而感染導致的發(fā)熱全身中毒癥狀相對較重。②要進行各種常規(guī)化驗、血培養(yǎng)、有關病原微生物、寄生蟲等檢查，排外傳染病。進行免疫學相關指標的檢查、炎癥指標及影像學檢查判斷患者是否合并感染。SLE患者常易發(fā)生肺部感染、泌尿道感染。③根據(jù)患者病史、用藥史、癥狀體征及治療情況判斷其病情是否活動、感染或藥物誘發(fā)的發(fā)熱。若患者出現(xiàn)頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴發(fā)熱時，應進行影像學檢查，同時如果沒有明顯禁忌癥應做腦脊液檢查并檢測有關的生化及免疫學指標以排除各種感染導致的腦炎。要關注真菌感染、結核菌感染的臨床及影像學特點。④如果患者病程較長，激素劑量偏大，患者除發(fā)熱外沒有明顯血液、腎臟、關節(jié)等其他器官受累的表現(xiàn)，SLEDAI評分低于4分要首先考慮SLE合并感染的發(fā)熱。⑤排除以上因素后，尤其是對于年齡較大的發(fā)熱患者，要檢測腫瘤標志物等，排外合并惡性腫瘤。此外，對于SLE合并發(fā)熱的患者，要和風濕熱、類風濕性關節(jié)等疾病鑒別。

4 SLE患者活動性發(fā)熱與感染性發(fā)熱的治療

4.1 糖皮質激素 SLE合并發(fā)熱排除感染治療的首選藥物為潑尼松，一般在SLE急性期發(fā)熱時應用，用量一般為1 mg/(kg·d)為宜，清晨1次服用，以減少對機體的負反饋影響，發(fā)熱控制后可逐漸減少激素的用量，原則是早期可每周減潑尼松5 mg，在減至30 mg時，遞減應更緩慢，同時應密切注意患者疾病活動情況[23]。

大部分SLE活動性發(fā)熱患者在給予相當于強的松劑量≤100 mg/d時，體溫即可恢復正常，當相當于強的松劑量>100 mg/d時只有少部分的患者體溫不能控制，大劑量糖皮質激素不能控制的活動性發(fā)熱多為嚴重的NPSLE患者。SLE合并多系統(tǒng)感染患者體內單核-巨噬細胞的數(shù)量和活性要遠大于活動性SLE患者，因而中小劑量糖皮質激素一般不能控制感染患者的體溫[1]。所以，當使用大劑量的糖皮質激素仍不能控制體溫時，一方面要考慮是否為嚴重的狼瘡腦病患者，另一方面應積極尋找感染灶，看患者是否合并感染，以免誤診。

4.2 抗生素 當明確患者體內存在感染或高度懷疑患者體內合并有感染時，合適的抗生素選擇對控制患者的病情比較重要。原則上應根據(jù)藥敏試驗，選擇高敏藥物。如果沒條件進行藥敏試驗則以廣譜抗生素為主，如頭孢類、大環(huán)類酯類，避免使用青霉素類藥物，以免誘發(fā)加重SLE，同時注意藥物的毒副作用。預防性治療的療程一般控制在1周為宜，治療性用藥應根據(jù)病情恢復情況決定用藥時間[23]。如果真菌感染則要足療程抗真菌治療。

4.3 解熱劑及其他 解熱劑一般選用非甾體抗炎藥，如消炎痛、尼美舒利等，原則上不要聯(lián)合使用，以免導致患者出汗過多等副作用[23]。此外，中醫(yī)中藥，冷敷、酒精擦浴等物理療法也可用于治療SLE患者的發(fā)熱。

5 結語

綜上所述，對合并發(fā)熱的SLE患者，臨床醫(yī)生應積極尋找導致發(fā)熱的原因，從而合理的使用激素。此外，臨床醫(yī)生應了解每項血清學、影像學檢查的局限性，要聯(lián)合多種檢驗方法并結合臨床作出合理的診斷及治療，并積極探索更可靠、更實用的臨床疾病活動檢測指標。SLE患者可以引起發(fā)熱，但發(fā)熱本身對SLE的病情活動及預后的影響還待進一步研究。

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Systemic lupus erythematosus and fever

LUOWen，DENGDan-qi

(DepartmentofDermatology，TheSecondAffiliatedHospital，KunmingMedicalUniversity，Kunming650101，China)

DENGDan-qi

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic，multifaceted inflammatory disease that can affect all organ systems of the body.Fever is one of the most common symptoms in patients with SLE.Fever may be resulted from many causes.The most common causes include active SLE，infection，and drug fever.Detail history inquire may help to identify the causes of fever.

Systemic lupus erythematosus；Fever；Activity；Infection

國家自然科學基金資助項目(編號：81460472)；云南省科技廳-昆明醫(yī)學院聯(lián)合專項基金資助項目(編號：2014FB050)

鄧丹琪，女，博士，教授，博士生導師。中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會常委，云南省醫(yī)師協(xié)會常務理事，云南省醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會主任委員。主要研究方向：光線性疾病及自身免疫皮膚病，特別是紅斑狼瘡。

R593.24+1

A

1672-6170(2015)02-0013-04

2014-12-22)