王 虹，李珊山

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

靶向生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

王 虹，李珊山

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于銀屑病治療的靶向生物制劑有6種，包括：阿法西普、依法利珠單抗、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、烏斯奴單抗。本文概述了該6種生物制劑的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、在銀屑病治療中的臨床療效及應(yīng)用現(xiàn)狀。闡述了靶向治療在發(fā)揮良好療效的同時(shí)由于干擾了免疫穩(wěn)態(tài)，可能引起的不良反應(yīng)與治療風(fēng)險(xiǎn)及其風(fēng)險(xiǎn)管理。靶向生物制劑為銀屑病治療提供了新途徑，同時(shí)也面臨挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期療效及安全性尚需更充分的臨床驗(yàn)證。

銀屑??；靶向生物制劑；臨床應(yīng)用；藥物不良反應(yīng)；藥物風(fēng)險(xiǎn)管理

銀屑病(psoriasis)是一種常見、易復(fù)發(fā)、慢性炎癥性的皮膚病，在我國(guó)總患病率約為0.123%，在國(guó)外，歐洲患病率可達(dá)1%～2%，日本為0.2‰～1%，發(fā)病年齡以青壯年為多。銀屑病病情頑固，難以治愈，對(duì)患者的身心健康影響較大。近年來(lái)隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，認(rèn)為銀屑病是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾病，其發(fā)病主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)。目前已知，參與銀屑病發(fā)病的T細(xì)胞亞群主要有CD4+Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞。這些T細(xì)胞亞群分泌一系列的細(xì)胞因子，形成異常的炎性環(huán)境，從而激發(fā)和促進(jìn)了銀屑病的病理發(fā)展進(jìn)程。近年來(lái)，IL23-Th17-IL17軸在銀屑病發(fā)病中的重要作用亦逐漸被證實(shí)。IL-23主要作用于Th17細(xì)胞，維持其活化與增殖。活化的Th17分泌IL-17、L-17F、IL-22、TNF-α等，募集中性粒細(xì)胞并且促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展。目前針對(duì)上述銀屑病免疫發(fā)病環(huán)節(jié)出現(xiàn)了許多靶向生物制劑，包括單克隆抗體、融合蛋白、重組人源細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子。目前被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的有6種，根據(jù)其作用機(jī)制可分為：抑制T細(xì)胞活化制劑，阿法西普(alefacept)、依法利珠單抗(efalizumab)；TNF-α阻斷劑，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)；抗IL12/IL23，烏斯奴單抗(ustekinumab)。本文對(duì)這些靶向生物制劑在銀屑病治療中的現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行深入探討。

1 靶向生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用

1.1 抑制T細(xì)胞活化的生物制劑

1.1.1 阿法西普[1](alefacept) 阿法西普于2003年1月23日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。它是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療成年人中度或嚴(yán)重皮膚銀屑病的生物制品。①結(jié)構(gòu)：阿法西普是由二硫鍵連接的糖蛋白，是人類白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3(LFA-3)與CD2結(jié)合的細(xì)胞外部分與人免疫球蛋白IgG1重鏈的絞鏈區(qū)和穩(wěn)定區(qū)(CH2和CH3)部分融合而成的二聚體蛋白。本品在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)上經(jīng)重組DNA技術(shù)產(chǎn)生。其相對(duì)分子質(zhì)量為91.4×103Da，半衰期約為270小時(shí)。②作用機(jī)制：通過特異性與淋巴細(xì)胞抗原CD2結(jié)合并抑制LFA-3/ CD2相互作用而影響淋巴細(xì)胞活化。T細(xì)胞活化包括抗原表達(dá)細(xì)胞上LFA-3與淋巴細(xì)胞上CD2之間的相互作用。銀屑病損傷的大多數(shù)T淋巴細(xì)胞屬記憶效應(yīng)基因表達(dá)型，特征表現(xiàn)為CD45RO標(biāo)記物，表達(dá)活化標(biāo)記物(如CD25，CD69)并釋放炎性細(xì)胞因子，如干擾素γ。阿法西普可致CD2+T 細(xì)胞(主要是CD45RO+)亞型減少，該藥治療后可減少循環(huán)系統(tǒng)中總的CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD2還在自然殺傷細(xì)胞和某種B淋巴細(xì)胞上低水平表達(dá)。③臨床療效[2]：一項(xiàng)由51 個(gè)研究中心、553例患者參與的臨床試驗(yàn)，阿法西普用藥12周并隨訪12周為一個(gè)療程，共2個(gè)療程。24周時(shí)，銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評(píng)分達(dá)到比治療前降低75%(PASI 75)和50%(PASI 50)者分別占28% 和56%，48 周時(shí)，分別占40% 和71%，均顯著高于安慰劑組。阿法西普能夠使患者獲得長(zhǎng)期緩解，許多患者緩解可達(dá)7個(gè)月到1年。一旦病情復(fù)發(fā)，只要距最后一次治療間隔達(dá)到12周，就可再給予1次12周的治療。這使得阿法西普成為治療銀屑病的一種長(zhǎng)期選擇。

1.1.2 依法利珠單抗[1]依法利珠單抗于2003年10月被FDA批準(zhǔn)用于成人慢性中、重度斑塊狀銀屑病的治療。2009年因其治療后有發(fā)生細(xì)菌性敗血癥、病毒性腦膜炎、侵襲性真菌感染和罕見的致死性進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病風(fēng)險(xiǎn)而撤市。①結(jié)構(gòu)：依法利珠單抗是白細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1的亞單位CD11a 的人源化單克隆IgG1抗體，其分子量大約150KD，由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢經(jīng)過基因工程技術(shù)合成。②作用機(jī)制：針對(duì)CD11a的人源化單克隆IgG1抗體，與LFA-1的亞單位CD11a結(jié)合，阻斷LFA-1與抗原遞呈細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和活化的角質(zhì)形成細(xì)胞上ICAM 的結(jié)合，阻斷 T 細(xì)胞活化的第二信號(hào)以及 T 細(xì)胞遷移到外周皮膚組織。③臨床療效：依法利珠治療銀屑病療效顯著。Leonardi 等[3]納入339 例患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3年的臨床試驗(yàn)，應(yīng)用3個(gè)月時(shí)，達(dá)到PASI 50，PASI 75 和PASI 90的患者分別為82.0%、41.3% 和13.0%，36個(gè)月時(shí)分別為45.4% 和24.5%。近期發(fā)現(xiàn)該藥增加了進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoen-cephalopathy，PML) 的患病風(fēng)險(xiǎn)性[4]。PML是一種進(jìn)行性侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見病毒感染性疾病，死亡率高，截至2009年2月，F(xiàn)DA共收到了與依法利珠相關(guān)的4例PML患病報(bào)道，其中3例死亡。2009年初，F(xiàn)DA 停止了依法利珠單抗的生產(chǎn)應(yīng)用。

1.2 拮抗TNF-α的生物制劑

1.2.1 依那西普 美國(guó) FDA 在2004年批準(zhǔn)該藥用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病[5]。①結(jié)構(gòu)：依那西普是利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的人腫瘤壞死因子受體p75 Fc融合蛋白。二聚體由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p75)的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成。依那西普包括934個(gè)氨基酸，分子量約為150kD，其在人體的半衰期約為102小時(shí)。②作用機(jī)制：由于其結(jié)構(gòu)中具有可溶性的p75 TNF受體，依那西普可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制TNF-α與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，使TNF-α的生物學(xué)活性喪失，它還可以和TNF-β結(jié)合，后者與TNF-α具有相似的生物學(xué)活性[6]。依那西普還能結(jié)合淋巴毒素(LT)α3、LTα1β2、LTα2β1等多種淋巴毒素，并降低患者外周血中IL-23、IL-17、IL-22等重要炎癥介質(zhì)的水平。③臨床療效：多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，低劑量組(25 mg)和高劑量組(50 mg)患者治療第12周時(shí)達(dá)到PASl 75的比例分別為28%～34%和47%～49%[7]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，治療組(25 mg)和對(duì)照組治療第12周時(shí)關(guān)節(jié)病性銀屑病患者達(dá)到ACR20改善的分別為59%和15%(P< 0.0001)，持續(xù)治療2年后，治療組的這一比例增至64%[8]。一項(xiàng)PRESTA臨床研究(n=752)發(fā)現(xiàn)，治療初期采用較高劑量能較快地改善皮損，但對(duì)關(guān)節(jié)損害無(wú)此差異[9]。依那西普聯(lián)合窄波紫外線治療可顯著提高早期療效，但并不推薦長(zhǎng)期應(yīng)用。一項(xiàng)兒童及青少年(4～17歲)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，治療組(0.8 mg/kg，每周1次)患者在治療第12周時(shí)達(dá)到PASl 75的比例為57%，高于安慰劑對(duì)照組的11%(P< 0.001)。此外，依那西普有助于緩解銀屑病患者抑郁情緒、減輕疲勞感[10，11]。

1.2.2 英夫利西單抗 美國(guó)FDA 在2006 年批準(zhǔn)該藥用于治療斑塊狀銀屑病。①結(jié)構(gòu)：英夫利西單抗是人鼠嵌合的抗TNF-α IgG1κ同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)構(gòu)成。其中75%為人源化，25%為鼠源化，在人體的半衰期為8.0～9.5天[1]。②作用機(jī)制：英夫利西單抗可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF失去生物活性。但該藥并不抑制TNF-β的活性。研究表明英夫利西單抗使TNF-α的下列生物活性受到抑制：產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子，如IL-1和IL-6；增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表達(dá)粘附分子以增強(qiáng)白細(xì)胞遷移；活化嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能活性；誘生急性期反應(yīng)物和其它肝臟蛋白質(zhì)以及誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和/或軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶[12]。③臨床療效：多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EXPRESS 1、EXPRESS 2)中治療組(5 mg/kg)第10周時(shí)患者達(dá)到PASI 75的為75.5%～88%，治療第50周時(shí)高劑量組的為61%。持續(xù)治療較間斷治療的療效更好，并且產(chǎn)生的自身抗體更少[13]。兩項(xiàng)名為IMPACT及IMPACT 2臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量治療16周時(shí)患者發(fā)生ACR20改善的為65%，療效可維持1年[14]。在治療銀屑病甲損害及掌跖膿皰病中，英夫利西單抗也顯示出良好的療效[15，16]。

1.2.3 阿達(dá)木單抗 該藥在2008年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病。①結(jié)構(gòu)：阿達(dá)木單抗是全球第一個(gè)完全人源化的TNF-α單克隆抗體，是在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。在人體的半衰期為11～13.7天。②作用機(jī)制：阿達(dá)木單抗可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，通過阻斷TNF與p55和p75 細(xì)胞表面TNF受體的相互作用而消除其生物學(xué)功能。該藥還能在補(bǔ)體的參與下溶解表達(dá)TNF的細(xì)胞。另外，阿達(dá)木單抗還可以下調(diào)其他促炎因子(如IL-6、IL-8和粒細(xì)胞集落刺激因子)的表達(dá)[17]。③臨床療效：多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，隔周治療和每周治療的患者第12～16周時(shí)達(dá)PASl 75為53%～71%和80%。在REACH臨床試驗(yàn)(n=62)中，治療第16周時(shí)治療組和對(duì)照組患者達(dá)到手足醫(yī)師總體評(píng)估的痊愈或基本痊愈的分別為31%和4%(P= 0.01)[15]。在ADEPT臨床試驗(yàn)(n=313)中，治療組(隔周治療)和安慰劑對(duì)照組患者第12周時(shí)達(dá)到ACR20改善的分別為58%和14%(P< 0.001)，并且治療組半年后即出現(xiàn)影像學(xué)改善[18]。

1.3 抗IL12/IL23抗體 烏司奴單抗于2009年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病。①結(jié)構(gòu)：烏司奴單抗是IL-12和IL-23的共同亞單位p40的全人源性單克隆IgG1抗體，在人體的半衰期為15～45 天。②作用機(jī)制：Ustekinumab可與IL-12和IL-23的p40 亞單位結(jié)合，抑制IL-12/IL-23的生物活性。可阻斷幼稚 T 淋巴細(xì)胞向Th1 及Th17分化。③臨床療效：2項(xiàng)臨床試驗(yàn)PHOENIX1(n=766)和PHOENIX2(n=1230)中，治療第12周時(shí)低劑量組(45 mg)和高劑量組(90 mg)中患者達(dá)到PASl 75比例分別為62.7%、63.4%和64.0%、71.5%[19]。同時(shí)，患者甲損害也得到顯著的改善。在PHOENIX2試驗(yàn)中，高劑量組中部分有效的患者(PASI評(píng)分較治療前下降50%～74%)在調(diào)整用藥頻率至每8周1次后，67%可達(dá)到PASl 75緩解，但在低劑量組中未觀察到這一現(xiàn)象。一項(xiàng)單盲對(duì)比試驗(yàn)ACCEPT(n=903)中，中重度銀屑病患者治療第12周時(shí)，烏司奴單抗45 mg劑量組、90 mg劑量組及依那西普高劑量組(50 mg每周2次)患者發(fā)生PASl 75緩解的分別為67.5%、73.8%及56.8%[20]。

2 靶向生物制劑在銀屑病治療中面臨的問題及挑戰(zhàn)

2.1 靶向生物制劑在銀屑病治療中的不良反應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn) 銀屑病與自身免疫密切相關(guān)，IL-12/Th1 與 IL-23/Th17 途徑是參與銀屑病發(fā)病的主要機(jī)制。靶向治療在發(fā)揮良好療效的同時(shí)干擾了免疫穩(wěn)態(tài)，引起了一系列不良反應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.1 TNF-α抑制劑的治療風(fēng)險(xiǎn) ①惡性腫瘤：盡管TNF-α抑制劑是否會(huì)導(dǎo)致銀屑病患者惡性腫瘤發(fā)生率的升高尚存在爭(zhēng)議，但已有不少這方面的報(bào)道。一項(xiàng)收集了10個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)、樣本含量不低于500例、來(lái)源于32個(gè)相關(guān)的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示，依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗惡性腫瘤的發(fā)生率分別為1%～5.7%、0.16%～5.1%和0.1%～1.1%[2]。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示惡性腫瘤的發(fā)生率可能與TNF-α 抑制劑的治療劑量以及治療時(shí)間有關(guān)[21]。②一般感染：目前已經(jīng)確定TNF-α抑制劑會(huì)增加銀屑病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，包括上呼吸道感染、軟組織和皮膚感染以及尿路感染等。感染的發(fā)生率與患者年齡以及是否同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素藥物有關(guān)[22]。除了典型的感染外，一些研究還證實(shí)，TNF-α抑制劑可以引起機(jī)會(huì)感染，如李斯特菌病、組織胞漿菌病、帶狀皰疹和卡氏肺囊蟲[23，24]。③結(jié)核分枝桿菌感染：英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗能抑制TNF-α的產(chǎn)生，可能是結(jié)核分枝桿菌活化的主要原因。因此，在用TNF-α抑制劑治療銀屑病前做結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)以及干擾素-γ 釋放試驗(yàn)(T-SPOT)監(jiān)測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染是十分必要的[25]。④狼瘡樣綜合征：依那西普可能會(huì)導(dǎo)致自身抗體以及狼瘡樣綜合征的發(fā)生[26]。一項(xiàng)病例報(bào)道顯示，2例銀屑病患者在接受依那西普治療后體內(nèi)出現(xiàn)抗核抗體。TNF-α抑制劑引起狼瘡樣綜合征的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能有以下機(jī)制：細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移假說：抗腫瘤壞死因子抑制了Th1細(xì)胞分化，從而驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答向Th2細(xì)胞分化，產(chǎn)生IL-10、TNF-α。另一個(gè)可能機(jī)制是TNF-α抑制劑通過降低CD44的表達(dá)參與細(xì)胞調(diào)亡，影響了核碎片的清除以及巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡的中性粒細(xì)胞的吞噬，從而導(dǎo)致DNA及其他核抗原抗體的產(chǎn)生。除此之外，抗TNF-α治療可以抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞，導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體B細(xì)胞的消除率下降[27]。

2.1.2 IL-12/IL-23抑制劑的治療風(fēng)險(xiǎn) 目前已認(rèn)為，IL-23/Th17途徑在銀屑病發(fā)病中起了決定性作用。幾種作用于IL-12和IL-23共同亞基p40的抑制劑已用于銀屑病的治療。靶向IL-12/IL-23治療存在的不良反應(yīng)主要是增加患者心血管疾病的發(fā)生率。雖然機(jī)制尚不明了，但有研究發(fā)現(xiàn)，靶向IL-12/IL-23治療后患者血清中反而出現(xiàn)了p40亞基的短暫升高，確切的機(jī)制尚需更多的臨床試驗(yàn)證明。其他風(fēng)險(xiǎn)還包括感染、惡性腫瘤以及頭痛等。一些IL-12B基因突變導(dǎo)致p40亞基缺失的個(gè)體對(duì)感染的易感性增加，包括沙門桿菌、非結(jié)核分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌等，提示靶向IL-12/IL-23治療后患者可能會(huì)出現(xiàn)和p40亞基缺失導(dǎo)致的類似感染[28]。

2.2 靶向生物制劑治療銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)管理 選擇生物制劑時(shí)應(yīng)對(duì)患者的一般情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，如患者的年齡、體質(zhì)、免疫球蛋白水平、基礎(chǔ)用藥情況及合并癥等。篩選適應(yīng)證患者的重要檢測(cè)內(nèi)容包括面談、結(jié)核篩查、胸部檢査(推薦行X射線及CT平掃檢查，如果不能同時(shí)進(jìn)行，推薦CT平掃)。此外，建議行干擾素(IFN)-γ 釋放試驗(yàn)(QuantiFERON檢測(cè)或T-SPOT)。全面檢查旣有或尚未排除的呼吸道感染，包括肺結(jié)核在內(nèi)[29]。對(duì)于患者HBV，乙肝表面抗原(HBs-Ag)陰性，但乙肝表面抗體(HBs-Ab)或乙肝核心抗體(HBc-Ab)均陽(yáng)性，激活HBV后，可能有發(fā)生嚴(yán)重肝炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，推薦除了乙肝表面抗原(HBs-Ag)，亦應(yīng)對(duì)乙肝表面抗體(HBs-Ab)或乙肝核心抗體進(jìn)行篩查(HBc-Ab)[29]。生物制劑應(yīng)用禁忌證包括：各種活動(dòng)性感染(如活動(dòng)性結(jié)核病、病毒性肝炎等)、心力衰竭、惡性腫瘤、妊娠或哺乳婦女、既往脫髓鞘綜合征或多發(fā)性硬化癥病史。對(duì)免疫功能低下或有其他感染風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用或選擇安全性較好的生物制劑，且在使用過程中要監(jiān)控嚴(yán)重感染的發(fā)生。在治療過程中，監(jiān)測(cè)胸片的變化，并避免與結(jié)核感染者相接觸。另外，在有效控制病情的情況下，宜盡量選用低劑量長(zhǎng)間隔給藥方法，以降低生物制劑誘發(fā)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑使用過程中，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，感染、過敏反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)和惡性腫瘤等相關(guān)不良反應(yīng)可能隨之顯現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)停藥并采取相應(yīng)治療措施。

綜上所述，靶向生物制劑為銀屑病的治療提供了新途徑，但它們?cè)诎l(fā)揮良好療效的同時(shí)可能會(huì)干擾患者免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，引起了一系列的不良反應(yīng)。對(duì)靶向生物治療的長(zhǎng)期療效及安全性尚需更充分的臨床驗(yàn)證。相信隨著銀屑病發(fā)病機(jī)制更深入的揭示，將會(huì)研制出更高效和更安全的靶向制劑用于銀屑病的治療。

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Application status and challenges of targeted biological agents in the treatment of psoriasis

WANGHong，LIShan-shan

(DepartmentofDermatology，TheFirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021，China)

LIShan-shan

There are 6 types of targeted biological agents that have been approved for the treatment of psoriasis by the United States Food and Drug Administration (FDA) including Alefacept，Efalizumab，Infliximab，Adalimumab，Etanercept and Ustekinumab.This paper outlines their structure，mechanism of action，clinical efficacy and application status in the treatment of psoriasis.The paper further describes that the targeted biological therapy may also bring a series of adverse reactions and risks by interfering with immune homeostasis when they play a good effect in the treatment of the disease.We also described how to manage these risks.Targeted biological agents provide a new approach for the treatment of psoriasis，but make us face a challenge.Their long-term efficacy and safety still needs to be fully verified in clinic.

Psoriasis；Targeted biological agents；Clinical application；Adverse drug reaction；Drug risk management

李珊山，女，博士，教授，主任醫(yī)師。中國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)常委，中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)理事，中華皮膚科學(xué)會(huì)性病學(xué)組委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)色素病學(xué)組委員。主要研究方向：孢子絲菌病、白癜風(fēng)和毀容性皮膚病的基礎(chǔ)及臨床研究。

R758.4+1

A

1672-6170(2015)02-0017-05

2014-12-24)