陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(咸陽712000) 高 靜 陳蓓蕾 綜述 董昌虎 審校

·綜 述·

三氧化二砷治療腫瘤臨床應(yīng)用進展*

陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(咸陽712000) 高 靜 陳蓓蕾 綜述 董昌虎▲審校

三氧化二砷是中藥砒霜的重要成分,目前研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷除對治療急性早幼粒細胞白血病有明顯的臨床療效外,與其他藥物協(xié)同應(yīng)用于骨髓異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等其他血液系統(tǒng)疾病亦有一定效果；進一步研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷能通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制VEGF合成、抑制腫瘤細胞增殖和侵襲等多種機制起到抗腫瘤作用,亦可應(yīng)用于多種實體瘤的臨床治療。

砷是一種氮族元素,一般以三價或五價形式廣泛存在于自然界中,目前,在醫(yī)學(xué)界研究較多的為三氧化二砷(As2O3),是中藥砒霜的主要成分之一,主要應(yīng)用于白血病及其他惡性腫瘤的治療,隨著對其研究的不斷深入,其抗腫瘤作用日益受到人們重視,臨床應(yīng)用越來越廣泛,本文就三氧化二砷治療腫瘤的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 三氧化二砷作為藥物發(fā)展簡介 三氧化二砷作為藥物使用距今已有2000余年[1],主要用于惡瘡、鼠疫、瘧疾等治療,但由于劇毒性掩蓋了人們對其治療作用的探究。20世紀(jì)30年代,西方學(xué)者應(yīng)用其治療白血病,但效果不甚滿意,直到20世紀(jì)70年代,我國學(xué)者研制以砷劑作為主要成分的“癌靈一號”應(yīng)用于多種血液病并不斷改進,最終實踐證明其對急性早幼粒細胞白血病療效最佳[2],并且能夠獲得較為滿意的CR率[3]，此后進一步實驗證明砷劑具有誘導(dǎo)白血病細胞分化和凋亡的雙重藥理作用[4],這一發(fā)現(xiàn)引起了國內(nèi)外學(xué)者廣泛興趣,隨后對于三氧化二砷治療腫瘤的各種研究層出不窮,近年來,實踐證明三氧化二砷除對急性早幼粒細胞白血病療效確切外，還對治療慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征等其它血液系統(tǒng)疾病有效，甚至發(fā)現(xiàn)對多種的惡性實體瘤也有很好的抗癌作用,例如肝癌、結(jié)腸癌等。

2 三氧化二砷的臨床應(yīng)用

2.1 血液系統(tǒng)疾病的治療 ①急性早幼粒細胞白血病的治療：急性早幼粒細胞白血病(APL)約占急性髓系白血病10%～15%,往往易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)或原發(fā)性纖維蛋白溶解導(dǎo)致嚴(yán)重出血而早期死亡,曾一度被認(rèn)為是最為兇險的急性白血病。三氧化二砷能通過多條途徑誘導(dǎo)APL細胞凋亡、降解PML-RAR 融合蛋白、同時與其他化療藥物協(xié)同作用去除白血病啟動細胞等機制，以達到治療APL的目的。目前研究表明，對于聯(lián)合化療復(fù)發(fā)、不能耐受全反式維甲酸(ATRA)治療的、完全緩解后鞏固治療以及部分初發(fā)的APL患者均可以應(yīng)用砷劑治療。美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南2006年開始推薦三氧化二砷用于治療標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)失敗的APL，2007年開始又再次將其作為不能耐受化療的APL首選用藥之一。Lengfelder等[5]總結(jié)了15年中近14個以三氧化二砷治療復(fù)發(fā)APL的臨床研究資料，認(rèn)為單用三氧化二砷誘導(dǎo)復(fù)發(fā)APL患者獲得二次緩解率(CR2)達86%，而2年生存率可達到50%～81%；近年來，三氧化二砷與ATRA聯(lián)合化療亦廣泛用于治療APL，能夠縮短達到CR的時間，未見長期毒副作用，療效確切[6]。房微等[7]應(yīng)用以三氧化二砷為有效成份的復(fù)方黃黛片，治療急性早幼粒細胞性白血病32例，完全緩解29例，除納差、惡心腹脹等胃腸道反應(yīng)外，其他不良反應(yīng)輕微。②骨髓增生異常綜合征的治療：骨髓增生異常綜合征( MDS)是一種起源于造血干細胞，以骨髓造血細胞病態(tài)造血、向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險為主要特征的克隆性疾病，盡管目前免疫抑制劑的使用、造血干細胞移植及聯(lián)合化療可使部分患者獲得一定療效,但這些方法并不適合于大多數(shù)老年患者,近年來，隨著MDS發(fā)病機制與遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的研究，MDS的治療也取得了較大進展，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺已被推薦為治療MDS的藥物[8]。韋葦?shù)萚9]報道三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療MDS的20例病人中，總有效率達75%，且不良反應(yīng)少；張雅西等[10]報道應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療MDS的20例病人中總有效率達到90%；郭天劍等[11]報道的應(yīng)用三氧化二砷與阿糖胞苷聯(lián)合治療MDS的38例病人中,總有效率達89.47%,且不良反應(yīng)較輕,能良好耐受。③慢性粒細胞白血病的治療：慢性粒細胞性白血病(CML)是發(fā)生在早期的多能造血干細胞上的惡性骨髓增生性疾病(獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病)，酪氨酸激酶抑制劑為其主要治療藥物，但近年來多藥耐藥不斷出現(xiàn),治療效果不甚滿意，三氧化二砷能夠通過對骨髓微環(huán)境的影響、下調(diào)BCR/ABL融合蛋白和STAT1蛋白、抑制新生血管形成、去甲基化等作用抗白血病細胞生成逐漸受到重視。張影等[12]應(yīng)用三氧化二砷與沙利度胺聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病加速期患者11例，獲得較為滿意的有效率，且不良反應(yīng)輕微，可以良好耐受。④多發(fā)性骨髓瘤的治療：多發(fā)性骨髓瘤(MM)是單克隆漿細胞惡性增殖性疾病，好發(fā)于中老年人，目前治療主要以聯(lián)合化療和造血干細胞移植為主，但耐受性較差。三氧化二砷通過免疫介導(dǎo)作用、下調(diào)BclXl和Bcl2的合成以及阻礙VEGF的分泌從而抑制骨髓瘤細胞的合成介導(dǎo)其凋亡。付堃[13]應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤51例，部分緩解31例，總有效率為90.19%，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；王琰等[14]應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合低劑量沙利度胺治療老年性多發(fā)性骨髓瘤總有效率 76.2%，其中 14 例初治患者有效率78.57%；12 例難治復(fù)發(fā)患者有效率75%，毒副作用明顯減少。

2.2 實體瘤的治療 ①肝癌的治療：原發(fā)性肝癌是目前十分常見的惡性腫瘤，手術(shù)切除是主要治療方法，但多數(shù)患者一經(jīng)確診即為中晚期階段，已失去最佳手術(shù)時機，僅能靠藥物化療或經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)( TACE)等各種綜合療法作為姑息治療，但所用藥物方法效果不甚理想，目前各項研究表明三氧化二砷具有誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡、抑制VEGF生成、抑制腫瘤細胞增殖和侵襲的作用[15]，臨床單用三氧化二砷化療效果優(yōu)于其他藥物，能夠緩解疼痛、提高患者生存質(zhì)量、胃腸道及血液毒性輕微、耐受性好，能夠取得滿意的臨床療效[16]；胡琴等[17]研究認(rèn)為TACE聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌能夠提高1年生存率、改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床進一步應(yīng)用和推廣。②其他腫瘤的治療：徐爾迪等[18]通過應(yīng)用三氧化二砷治療胃癌裸鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能夠通過下調(diào)VEGF受體相關(guān)蛋白表達從而抑制腫瘤血管及淋巴管生長，進而有效抑制胃癌移植瘤的生長和轉(zhuǎn)移；苑紅梅等[19]研究表明三氧化二砷可能通過抑制大腸癌干細胞的生長從而抑制大腸癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移；此外，三氧化二砷在誘導(dǎo)大腸癌、肺癌、食管癌等惡性腫瘤細胞凋亡方面均取得良好效果，但對于臨床實際應(yīng)用劑量和時間還在進一步的探索中。

3 結(jié) 語 目前,三氧化二砷不論在治療惡性血液病或?qū)嶓w瘤方面,均取得較好的臨床療效,但在治療同時需注意胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、腎臟毒性等其他不良反應(yīng)；三氧化二砷作為新型抗癌藥物,其復(fù)雜的抗腫瘤機制以及與其他藥物協(xié)同作用機制還待進一步研究,我們相信隨著對三氧化二砷的不斷深入研究,其臨床應(yīng)用將會得到更為廣泛的推廣和完善。

[1] 饒 毅,黎潤紅,張大慶.化毒為藥：三氧化二砷對急性早幼粒白血病治療作用的發(fā)現(xiàn)[J].中國科學(xué)：生命科學(xué)，2013,43(8)：700-707.

[2] Chen SJ,Zhou GB,Zhang XW.From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia[J].Blood,2011,117(24)：6425-6435.

[3] Keyhani M.Use of arsenic trioxide as a first-line single agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2012,30(2)：217-222.

[4] 祝洪明，李軍民.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的進展[J].藥學(xué)與臨床研究，2012，20(4)：277-284.

[5] Lengfelder E,Hofmann WK,Nowak D.Impact of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic[J].Leukemia,2012,26(3)：433-442.

[6] Lo-Coco F,Avvisati G,Vignetti M,et al. Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia[J].NEJM,2013,369(2)：111-121.

[7] 房 微，賀 潔，李 欣.復(fù)方黃黛片配合化療治療急性早幼粒細胞白血病32例[J].陜西中醫(yī)，2011，32(10)：1317-1318.

[8] Lengfelder E,Hofmann WK,Nowak D.Impact of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic[J].Leukemia,2012,26(3)：433-442.

[9] 韋 葦,侯 健,周 帆.三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征[J].臨床血液學(xué)雜志,2011,24(3)：142-144.

[10] 張雅西,梁月娜.三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的臨床研究[J].實用癌癥雜志,2013，28(4)：436-438.

[11] 郭天劍，龔峻梅，吳必嘉，等.三氧化二砷與阿糖胞者聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征38例療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9(9)：80-81，84.

[12] 張 影，范 華. 三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療慢性粒細胞白血病加速期臨床觀察[J].藥物與臨床,2011,18(6)：59-60.

[13] 付 堃.反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效分析[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(15)：199.

[14] 王 琰,楊曉煜.三氧化二砷聯(lián)合低劑量沙利度胺治療老年性多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014,24(6)：86-88.

[15] 王紀(jì)淵.三氧化二砷治療肝癌的研究進展[J].中國普通外科雜志,2014,23(1)：102-105.

[16] 林志宇,馬 聞,付 榆. 三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(30)：28-29.

[17] 胡 琴,韋永明,管 睿,等. TACE聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(11)：2679-2681.

[18] 徐爾迪,肖延風(fēng).三氧化二砷對人胃癌裸鼠移植瘤Flt-1KDR和VEGFR-3表達的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013，42(8)：943-946.

[19] 苑紅梅，程慧敏.三氧化二砷抑制大腸癌SW620細胞增殖和轉(zhuǎn)移的實驗研究[J].臨床醫(yī)學(xué),2014,34(12)：1-3.

(收稿：2015-01-20)

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*陜西省咸陽市科技計劃項目[2012K16-03(3)]

腫瘤/藥物療法 砷劑/治療應(yīng)用 綜述文獻專題

R730.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.054

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