趙國(guó)巍 梁新麗 廖正根 熊志偉 李 哲 羅 娟

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌，330004)

超微粉碎技術(shù)對(duì)中藥粉體性質(zhì)的影響

趙國(guó)巍 梁新麗 廖正根 熊志偉 李 哲 羅 娟

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌，330004)

文章綜合闡述了超微粉碎技術(shù)對(duì)中藥粉體理化性質(zhì)、穩(wěn)定性的影響，為超微粉碎技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的推廣奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；總結(jié)了中藥材超微粉碎的通用性方法，為實(shí)際生產(chǎn)中中藥材的超微粉碎提供工藝指導(dǎo)；初步總結(jié)了中藥材超微粉碎的適宜性和適宜超微粉碎中藥材粉碎程度，減少中藥材超微粉碎的盲目性。

中藥材；超微粉碎；粉體性質(zhì)

中藥材超微粉碎技術(shù)是在近代工業(yè)技術(shù)與中醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)上發(fā)展起來的“民生科技”，已有研究表明：超微粉碎技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，不僅具有“資源節(jié)約型、環(huán)境友好型”特色，而且有改善中藥加工性能；提高中藥制劑的均勻性，改善中藥制劑的批間穩(wěn)定性，從而確保中成藥批間療效的一致性；加快中藥活性成分的溶出、提高溶出率，使吸收速度和程度增大，從而提高中藥制劑的效應(yīng)強(qiáng)度和起效速度，打破長(zhǎng)期以來“中藥起效慢、作用強(qiáng)度低”的思維定勢(shì)；減少用藥劑量，節(jié)約原料藥材，有利于緩解中藥材、尤其是瀕危中藥材資源緊張的局面，有利于中醫(yī)藥的持續(xù)發(fā)展等優(yōu)勢(shì)[1-10]。

2010版《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》[11]共收載成方制劑和單味制劑約1 036種，其中將中藥直接打粉制成散劑、膠囊劑、片劑、丸劑的品種分別為61種、24種、17種和308種，中藥粉體與提取物混合制成顆粒劑、膠囊劑、片劑等的約為332種。以上中藥粉碎后直接以粉體形式入藥的制劑約有742種，占成方制劑和單味制劑品種的比例為72%；其中以混合粉體形式入藥的制劑約有578種，占成方制劑和單味制劑品種的比例為56%?？梢姡兴幏垠w是中藥制劑重要的中間產(chǎn)品或終端產(chǎn)品，將中藥粉體制成超微粉體，具有廣闊市場(chǎng)前景。

本課題組近年來一直從事對(duì)中藥粉體的相關(guān)研究，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，綜合闡述超微粉碎技術(shù)對(duì)中藥粉體流動(dòng)性、吸濕性、有效成分含量、溶出行為、體內(nèi)外穩(wěn)定性等性質(zhì)的影響，為超微粉碎技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的推廣奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；確定中藥材超微粉碎的通用性方法，為實(shí)際生產(chǎn)中中藥材的超微粉碎提供工藝指導(dǎo)；初步總結(jié)了中藥材超微粉碎的適宜性和適宜超微粉碎中藥材粉碎程度，為中藥材超微粉碎提供指導(dǎo)，減少中藥材超微粉碎的盲目性。

1 超微粉碎對(duì)中藥粉體性質(zhì)的影響

1.1 超微粉碎對(duì)中藥粉體比表面積、孔隙度及流動(dòng)性的影響[12-16]在研究中發(fā)現(xiàn)，隨著粉體粒徑的減小，骨碎補(bǔ)、三七等中藥粉體的比表面積和孔隙度增加，休止角和壓縮指數(shù)增大，表明比表面積和孔隙度均與粒度成正相關(guān)，流動(dòng)性與粒度成負(fù)相關(guān)。結(jié)果提示，在超微粉體中，粒度可以反映比表面積、孔隙度和流動(dòng)性指標(biāo)，因此在超微粉體的粉體學(xué)性質(zhì)評(píng)判指標(biāo)中，僅用粒度評(píng)判指標(biāo)即可，可以簡(jiǎn)化質(zhì)量評(píng)價(jià)的工作強(qiáng)度和降低質(zhì)量控制成本；同時(shí)可為超微粉碎設(shè)備在線檢測(cè)控制中僅對(duì)粒度控制提供依據(jù)。

1.2 超微粉碎對(duì)中藥粉體吸濕性的影響[12-15,17-20]

實(shí)驗(yàn)中，對(duì)不同粒徑中藥粉體的吸濕性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：紅花、當(dāng)歸、三七、黃芪、浙貝母等中藥粉體的吸濕性隨著粉碎程度的加深而增大；骨碎補(bǔ)和大黃等中藥粉體的吸濕性與粉碎程度無關(guān)，各粉體的吸濕性無明顯差別；兒茶粉體的吸濕性與粉碎程度有關(guān)，四種粉體可以明顯分為2種情況，低粉碎度的2種粉體吸濕性低且無明顯差別，高粉碎度的2種粉體吸濕性高且無明顯區(qū)別；血竭粉體的吸濕性隨著粉碎程度的加深，吸濕性下降，這可能是由于血竭等為黏性藥材，血竭微粉吸濕后在表面形成的致密膜，堵塞水分?jǐn)U散通道，反而使得吸濕速率減慢。

一般認(rèn)為，粉體吸濕量的大小與吸附表面積大小正相關(guān)，但以上中藥粉體吸濕實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不完全支持該結(jié)論，中藥粉體的吸濕性不僅與比表面積相關(guān)，還與藥材本身的性質(zhì)相關(guān)。

1.3 超微粉碎對(duì)中藥粉體中有效成分含量的影響[12-14,17-18,20-22]有研究報(bào)道超微粉碎過程可能存在化學(xué)或機(jī)械化學(xué)效應(yīng)。本課題組研究發(fā)現(xiàn)隨著粉體粒徑的減小，當(dāng)歸粉體中阿魏酸的含量顯著降低，這可能是由于阿魏酸的穩(wěn)定性較差；冰片中龍腦和異龍腦含量顯著降低，這可能是由于冰片中的成分易揮發(fā)。其余血竭、大黃等大部分中藥粉體中有效成分的含量與細(xì)粉相比，均未發(fā)生明顯變化。因此，對(duì)含有不穩(wěn)定和揮發(fā)性成分的藥材，采用超微粉碎應(yīng)慎重，在粉碎時(shí)，應(yīng)控制粉碎時(shí)間，或采用低溫粉碎以減少其有效成分的損失和揮發(fā)。

1.4 超微粉碎對(duì)中藥粉體溶出行為的影響[12-14，17-18,20,23-25]

1.4.1 活性成分易溶、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材無需超微粉碎 4種兒茶粉體中的兒茶素與表兒茶素均可完全溶出。說明活性成分易溶、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)藥材的細(xì)粉和不同粒徑級(jí)別微粉中活性成分的溶出無顯著差別，該類藥材無需超微粉碎。

1.4.2 活性成分難溶、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)藥材的各粒度粉體活性成分的溶出存在顯著差別 血竭粉體中血竭素的溶出程度為微粉I>微粉II>細(xì)粉，冰片粉體中中龍腦、異龍腦的溶出曲線為微粉I≈微粉II>細(xì)粉>微粉III，表明微粉化有利于其中難溶性成分的溶出，提示該類藥材需要超微粉碎，但由于隨著微粉化程度的加深，粉體比表面積急劇增加而使其產(chǎn)生了強(qiáng)烈的團(tuán)聚作用，故微粉化的程度并不是越細(xì)越好，而是有一個(gè)適度范圍，如血竭宜粉碎到40 μm左右，冰片宜粉碎到70 μm左右。

1.4.3 有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材微粉化后均有利于其活性成分的溶出，對(duì)于具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材只需打開細(xì)胞間的緊密連接即可，而非破壁 有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材，無論活性成分是否難溶，微粉化后均有利于其活性成分的溶出，均宜進(jìn)行超微粉碎。同樣，有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材過度粉碎后也會(huì)因聚集而導(dǎo)致溶出度下降，因此也存在最適宜粒度問題，如紅花、三七、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)等活性成分易溶、有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的中藥材超微粉碎粒度分別宜控制在65 μm、63 μm、30 μm和63 μm，活性成分難溶、有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的大黃粉碎程度宜控制在34 μm。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材只需打開細(xì)胞間的緊密連接即可，而非破壁。長(zhǎng)期以來，一直認(rèn)為破壁是中藥材超微粉碎的根本目的，即認(rèn)為超微粉碎的程度應(yīng)以破壁率為標(biāo)準(zhǔn)，但本課題組在研究中發(fā)現(xiàn)破壁率不能作為超微粉碎程度的標(biāo)準(zhǔn)，原因如下。

理論依據(jù)：細(xì)胞壁的功能是維持細(xì)胞的形態(tài)，不是控制物質(zhì)的進(jìn)出，是全透性結(jié)構(gòu)，因此細(xì)胞壁對(duì)細(xì)胞內(nèi)成分的溶出影響有限。

實(shí)踐依據(jù)：顯微鏡下測(cè)得紅花細(xì)胞的平均直徑為16.3 μm，細(xì)胞破壁率按以下公式計(jì)算：

η=1-(1-1/n)3

式中n為粉末粒徑(D90)比細(xì)胞直徑，若n≤1則η=100%。實(shí)驗(yàn)測(cè)得紅花細(xì)粉(111.3 μm)、微粉Ⅰ(65.4 μm)、微粉Ⅱ(29.4 μm)和微粉Ⅲ(15.2 μm)的破壁率分別為37.8%、57.9%、91.6%和100%。采用SPSS 11.5軟件對(duì)4種紅花粉體中羥基紅花黃色素A(HSYA)的溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果表明HSYA溶出速率為：微粉Ⅰ≈微粉Ⅱ>微粉Ⅲ>細(xì)粉，紅花微粉Ⅰ與微粉Ⅱ中HSYA的溶出百分率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.587)，其他各紅花粉體之間比較HSYA的溶出百分率差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，可見破壁率為57.9%和91.6%的紅花微粉Ⅰ與微粉Ⅱ中活性成分的溶出無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明增加HSYA溶出的必要條件只需要打開細(xì)胞間的緊密連接即可，無需破壁。結(jié)果還表明破壁率和溶出無必然聯(lián)系，因此，破壁率不能作為具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)中藥材超微粉碎程度的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 超微粉碎對(duì)中藥粉體體內(nèi)、外穩(wěn)定性的影響[26-27]從穩(wěn)定性角度看，一般認(rèn)為藥物經(jīng)超微粉碎后粒度減小，粒子表面會(huì)更加容易吸附水、空氣和帶有電荷，從而增加存放難度，使其穩(wěn)定性變差。但本課題組對(duì)七厘散超微粉及七厘散細(xì)粉進(jìn)行體內(nèi)、外穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：在高濕環(huán)境下，七厘散超微粉中血竭素含量及溶出穩(wěn)定性均與七厘散細(xì)粉相當(dāng)，HSYA含量穩(wěn)定性及溶出總量較七厘散細(xì)粉差；在高溫環(huán)境中，七厘散超微粉中血竭素含量、HSYA含量及溶出穩(wěn)定性均優(yōu)于七厘散細(xì)粉，但血竭素溶出穩(wěn)定性較七厘散細(xì)粉差；光照條件下七厘散超微粉中血竭素溶出穩(wěn)定性優(yōu)于七厘散細(xì)粉，血竭素含量穩(wěn)定性、HSYA含量及溶出穩(wěn)定性與七厘散細(xì)粉相當(dāng)。血竭素在人工胃液及人工腸液中穩(wěn)定，粉碎程度對(duì)其穩(wěn)定性無影響；2種粉體中HSYA在腸液中穩(wěn)定，在胃液中不穩(wěn)定，且HSYA在七厘散微粉中比七厘散細(xì)粉中降解更慢。以上結(jié)果表明，在某些環(huán)境下，如光照條件、人工胃液中，超微粉碎不僅沒有加劇粉體中有效成分的物理或化學(xué)不穩(wěn)定性，并且對(duì)粉體的穩(wěn)定性具有一定保護(hù)作用。

2 中藥材超微粉碎的一般性原則

根據(jù)研究結(jié)果，總結(jié)形成了超微粉碎的一般性原則，為超微粉碎技術(shù)在中藥制藥工藝中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

超微粉碎一般流程為：采用普通粉碎機(jī)將其粉碎至細(xì)粉，再將其投入到超微粉碎機(jī)中粉碎至所需粒度。

單獨(dú)粉碎：脆性大的藥材如單獨(dú)使用可以進(jìn)行單獨(dú)粉碎，如血竭、紅花、兒茶、三七、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、大黃，但冰片等揮發(fā)性藥材需低溫粉碎以減少其有效成分的揮發(fā)。

混合粉碎：對(duì)乳香、沒藥等黏性大、熔點(diǎn)低、易形成低共熔混合物的藥材，如單獨(dú)使用，可選用微晶纖維素等脆性輔料進(jìn)行粉碎；如復(fù)方使用，則可與易粉碎的纖維性、淀粉性藥材混合，利用串料粉碎原理，制備混合粉碎超微粉體。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，用易溶成分與難溶成分混合超微粉碎有利于其中難溶性成分的溶出，其可能原因是易溶成分附著于難溶性成分表面，對(duì)難溶成分可能具有表面改性的作用。

3 確定超微粉碎的適用范圍，減小中藥材超微粉碎的盲目性

首先，研究了超微粉碎對(duì)粉體溶出度的影響，溶出度評(píng)判指標(biāo)的研究結(jié)果表明超微粉碎技術(shù)的適用范圍為：活性成分易溶、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)藥材無需超微粉碎；活性成分難溶、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)藥材的及有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥材，微粉化后均有利于其活性成分的溶出，因而均可采用超微粉碎技術(shù)。其次，研究了超微粉碎對(duì)粉體的制劑學(xué)性質(zhì)流動(dòng)性、吸濕性和理化穩(wěn)定性的影響，研究結(jié)果表明除流動(dòng)性與粉體粒度成負(fù)相關(guān)、不利于粉體的后續(xù)加工外，粉體的吸濕性和理化性質(zhì)的穩(wěn)定性等性質(zhì)與粉體粒度的關(guān)系極為復(fù)雜，并不因粉碎程度加大而朝向不利的方向發(fā)展，考慮到流動(dòng)性可通過改變機(jī)械裝置的結(jié)構(gòu)得以改善，這些研究結(jié)果均支持超微粉碎技術(shù)在中藥工藝中的推廣應(yīng)用。

4 存在的問題與思考

超微粉碎技術(shù)在降低藥物粒度、提高藥物比表面積的同時(shí)也引入了新的問題，如超微粉體容易團(tuán)聚、提取過程中的分散和糊化問題、復(fù)方制劑適合的粉碎粒徑、臨床劑量調(diào)整規(guī)律、超微制劑安全性評(píng)價(jià)等，這些共性問題也亟待解決。并且超微制劑研究缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)加強(qiáng)超微粉碎研究規(guī)范化研究，促進(jìn)超微粉碎在中藥行業(yè)得到更廣泛的應(yīng)用。

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(2015-02-02收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Effect of Superfine Grinding on Properties of Traditional Chinese Medicine Powder

Zhao Guowei, Liang Xinli, Liao Zhenggen, Xiong Zhiwei, Li Zhe, Luo Juan

(KeyLaboratoryofModernPreparationofTCM,MinistryofEducation,JiangXiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330004,China)

This paper summarized a retrospective research on effect of superfine grinding on physicochemical properties and stability of Traditional Chinese Medicine (TCM) powder, which provided theoretical and experimental basis for superfine pulverization technology in the TCM research. The general methods of TCM superfine grinding summarized can provide manufacture guidance. The findings of application suitability and degree of super-grinding can avoid blindness and randomness of TCM superfine grinding.

Traditional Chinese Medicine; Superfine Grinding; Properties of Powder

R283

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.003