宋 今，金 娟，鄒國(guó)良，劉 莉

·前沿進(jìn)展·

高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

宋 今，金 娟，鄒國(guó)良，劉 莉

高同型半胱氨酸血癥作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已受到廣泛重視，其主要通過(guò)損傷血管內(nèi)皮、影響脂質(zhì)代謝、促進(jìn)血栓形成等途徑引起動(dòng)脈粥樣硬化。大量研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥患者更易出現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、狹窄及斑塊形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。本文就高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

高同種半胱氨酸血癥；動(dòng)脈粥樣硬化；危險(xiǎn)因素；綜述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含巰基氨基酸，主要來(lái)源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物之一，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。我國(guó)高血壓防治指南將空腹血漿Hcy水平>10 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥[1]。近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加心腦血管疾病尤其是腦卒中的發(fā)生率和病死率。近年來(lái)我國(guó)高同型半胱氨酸血癥發(fā)病率不斷增高，因此，及早發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高并采取積極有效的防治措施對(duì)有效地控制心腦血管疾病具有重要現(xiàn)實(shí)意義。本文就高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析其在頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1 血漿Hcy水平與高同型半胱氨酸血癥

Hcy是一種血管損傷反應(yīng)性氨基酸，1932年首次由Vigneaud發(fā)現(xiàn)。血漿Hcy水平受到酶、輔助因子、甲酰四氫葉酸利用度等因素調(diào)節(jié)。高同型半胱氨酸血癥是一種病理狀態(tài)，飲食缺乏維生素B、遺傳缺陷、對(duì)Hcy代謝起主要作用的酶如胱硫醚-β-合成酶(CBS)活性減低等均可引起高同型半胱氨酸血癥[2]。正常情況下人體內(nèi)Hcy水平很低，導(dǎo)致血漿Hcy水平升高的因素主要包括以下幾個(gè)方面[3-4]：(1)遺傳因素：基因突變導(dǎo)致的酶缺陷，如N5、N10-亞甲基四氫葉酸還原酶及蛋氨酸合成還原酶(MSR)等缺陷；(2)營(yíng)養(yǎng)因素：包括外源性蛋氨酸攝入過(guò)多，葉酸、維生素B12、維生素B6攝入不足等；(3)藥物因素：甲氨蝶呤、二甲雙胍、苯妥英鈉等均可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高；(4)生活方式：長(zhǎng)期飲酒、吸煙、喝咖啡與血漿Hcy水平升高相關(guān)；(5)疾病因素：甲狀腺功能減退癥、糖尿病及慢性肝腎不全等可導(dǎo)致含硫氨基酸排泄障礙，引起體內(nèi)Hcy蓄積，最終引發(fā)高同型半胱氨酸血癥。遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素是造成高同型半胱氨酸血癥的主要原因。此外，隨著年齡增長(zhǎng)，腎臟對(duì)Hcy的清除能力降低，也可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高；而由于性激素(雌激素和孕激素)的影響，女性血漿Hcy水平較男性低。李建平等[5]研究指出，若以血漿Hcy>10 μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)人群高同型半胱氨酸血癥患病率約為75%；美國(guó)人群高同型半胱氨酸血癥患病率約為50%。Steed等[6]研究表明，一般人群血漿Hcy水平中度升高的現(xiàn)象是非常普遍的，高同型半胱氨酸血癥獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素而廣泛存在，可導(dǎo)致心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

2 高同型半胱氨酸血癥增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)

2.1 高同型半胱氨酸血癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成 動(dòng)脈粥樣硬化是最常見和最具危害性的血管病變之一，主要累及大中型肌彈力型動(dòng)脈，以主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈最多見，可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)含膽固醇、類脂質(zhì)成分的物質(zhì)而引起管腔閉塞、管壁出血或血栓形成等。1969年，McCully等首次指出高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，之后大量臨床研究和流行病學(xué)研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病關(guān)系密切，其作用機(jī)制為促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，參與動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程。Zhang等[7]研究顯示，血漿Hcy水平每升高5 μmol，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.6～1.8倍，其作用類似于血漿膽固醇水平增加2 mg/L。目前，高同型半胱氨酸血癥已被確認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)性相當(dāng)于吸煙或高脂血癥。

2.2 高同型半胱氨酸血癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用機(jī)制 (1)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：高同型半胱氨酸血癥可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡，引起舒張血管物質(zhì)如一氧化氮等合成減少，縮血管物質(zhì)合成增加，從而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；(2)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖：Hcy可導(dǎo)致血管中層平滑肌細(xì)胞肥大、增生，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期素mRNA和某些癌基因(如c-myb)的表達(dá)，還可使細(xì)胞周期由靜止期轉(zhuǎn)入分裂期，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管舒張功能下降；(3)影響脂質(zhì)代謝：Hcy自身氧化過(guò)程中產(chǎn)生的自由基可導(dǎo)致血漿低密度脂蛋白(LDL)水平升高，造成脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈管壁，同時(shí)高同型半胱氨酸血癥可抑制載脂蛋白A合成，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[8]；(4)影響血小板功能：Hcy可破壞機(jī)體正常凝血機(jī)制，導(dǎo)致血小板功能紊亂而加速血液凝固，還可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)而增加血小板黏附性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[9]；(5)增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)：Hcy可通過(guò)自身氧化產(chǎn)生的物質(zhì)如過(guò)氧化氫等直接破壞細(xì)胞防御功能，這在早期動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在上述作用機(jī)制中，Hcy促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖及損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞是誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成的最重要機(jī)制。Hcy是蛋氨酸循環(huán)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分之一，有研究表明，血漿Hcy水平升高可能與DNA甲基化和表觀遺傳修飾有關(guān)，高同型半胱氨酸血癥可啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程或由DNA甲基化修飾而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，但其表觀遺傳機(jī)制尚存爭(zhēng)議，仍需進(jìn)行深入研究[8]。

3 高同型半胱氨酸血癥在頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用

頸動(dòng)脈粥樣硬化是最常見的動(dòng)脈粥樣硬化類型，也是全身動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一，其硬化程度可間接反映全身動(dòng)脈硬化程度，且與心腦血管疾病密切相關(guān)。頸動(dòng)脈粥樣硬化的危害并不亞于冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈粥樣硬化，因頸動(dòng)脈血液直接供應(yīng)腦組織等，因此頸動(dòng)脈粥樣硬化可造成腦組織缺血，日久可致腦萎縮，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落則會(huì)阻塞腦動(dòng)脈，可引起失明、偏癱等，嚴(yán)重者可危及生命。

3.1 頸動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)價(jià)指標(biāo) 近年研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)與心腦血管疾病的關(guān)系尤為密切，是頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，可通過(guò)頸動(dòng)脈超聲檢查測(cè)得。Lee等[10]研究表明，CIMT是反映動(dòng)脈管壁病變的一個(gè)重要指標(biāo)，采用頸動(dòng)脈超聲測(cè)量CIMT及頸動(dòng)脈斑塊有助于判斷頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，其檢測(cè)過(guò)程具有無(wú)創(chuàng)、安全等優(yōu)點(diǎn)。從解剖學(xué)角度分析，頸動(dòng)脈位置表淺，高頻超聲易于探測(cè)到，是觀察全身動(dòng)脈粥樣硬化的理想窗口。幾項(xiàng)大型臨床研究表明，通過(guò)頸動(dòng)脈超聲測(cè)量CIMT及頸動(dòng)脈斑塊已廣泛應(yīng)用于早期動(dòng)脈粥樣硬化篩查，是良好的動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)測(cè)因子，已受到臨床重視[11]。

3.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚的危險(xiǎn)因素與心血管疾病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相同，如高齡、高血壓、高膽固醇血癥等。廖煥權(quán)等[12]研究表明，高齡、吸煙史、高血壓病史、心臟病病史、高脂血癥史均是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚的危險(xiǎn)因素。然而在部分臨床研究中發(fā)現(xiàn)，一些動(dòng)脈粥樣硬化患者并不具備上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，因此導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素——血漿Hcy水平升高引起人們重視。El Oudi等[13]對(duì)706例受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高與高脂血癥同是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平升高在頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

3.3 血漿Hcy水平在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 大量臨床研究表明，血漿Hcy水平越高，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率越高，頸動(dòng)脈狹窄程度越嚴(yán)重。Dietrich等[14]研究表明，CIMT與血漿Hcy水平密切相關(guān)，高水平Hcy可導(dǎo)致CIMT增加及頸動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生率增高，且血漿Hcy水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，血漿Hcy水平越高，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落的可能性越大，導(dǎo)致腦梗死的概率也越大，高同型半胱氨酸血癥是CIMT增厚及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳新等[15]將158例缺血性腦血管疾病患者分為觀察組95例(合并同型半胱氨酸血癥)和對(duì)照組63例(未合并同型半胱氨酸血癥)，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化常見危險(xiǎn)因素(如高血壓、吸煙等)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而觀察組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度明顯重于對(duì)照組。林小慧等[16]通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高為頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率呈正相關(guān)。蘇彥果[17]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥患者CIMT大于血漿Hcy水平正常者，Hcy可通過(guò)加速頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程而導(dǎo)致腦梗死。由此可以得出，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病及動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

3.4 降低血漿Hcy水平可使心血管疾病患者獲益 在眾多頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素中，血漿Hcy水平是可干預(yù)的因素之一，降低血漿Hcy水平可能成為防治動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管疾病的重要方法。有Meta分析結(jié)果顯示，血漿Hcy水平每降低3 μmol/L，心血管疾病發(fā)生率降低11%，腦卒中發(fā)生率則可降低19%[19]。目前，降低血漿Hcy水平最有效的方法是補(bǔ)充葉酸及B族維生素，來(lái)自Lancet雜志的中美科學(xué)家聲明指出，血漿Hcy水平升高人群補(bǔ)充葉酸可使血漿Hcy水平下降≥20%，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之下降。Potter等[20]研究指出，補(bǔ)充葉酸可明顯降低CIMT，有利于防治動(dòng)脈粥樣硬化。劉江華等[21]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy水平，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病具有積極意義。因此，盡早補(bǔ)充葉酸及B族維生素可有效降低血漿Hcy水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性，從而減少因頸動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的腦梗死等腦血管疾病的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，我國(guó)人群高同型半胱氨酸血癥發(fā)病率較高，且是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化尤其是頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而高同型半胱氨酸血癥作為一個(gè)可干預(yù)因素，通過(guò)頸動(dòng)脈超聲早期發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化、盡早補(bǔ)充葉酸及B族維生素等早期干預(yù)、有效控制血漿Hcy水平對(duì)預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成及防治心腦血管疾病具有重要意義。

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(本文編輯：鹿飛飛)

150040黑龍江省哈爾濱市，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)(宋今)；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院(金娟，鄒國(guó)良，劉莉)

劉莉，150040黑龍江省哈爾濱市，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院；E-mail：842325591@qq.com

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