楊澤西，張澤明，王 震，安 蕾

·前沿進(jìn)展·

結(jié)核性胸膜炎實(shí)驗(yàn)室診斷方法的研究進(jìn)展

楊澤西，張澤明，王 震，安 蕾

結(jié)核性胸膜炎(TP)是引起滲出性胸腔積液最常見的病因，傳統(tǒng)的診斷方法主要為病原學(xué)、免疫學(xué)和胸膜病理檢查。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是藥敏試驗(yàn)與分子生物學(xué)技術(shù)在臨床的應(yīng)用，出現(xiàn)了一些新的TP診斷技術(shù)。本文就TP的病原學(xué)診斷方法、免疫學(xué)診斷方法及分子生物學(xué)診斷方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為TP的早期診斷提供參考。

結(jié)核，胸膜；實(shí)驗(yàn)室診斷；綜述

胸腔積液是胸膜疾病的常見臨床表現(xiàn)，可由于胸膜自身疾病或其他肺部病變導(dǎo)致，亦可由全身性疾病導(dǎo)致。在我國結(jié)核性胸膜炎(tuberculous pleurity，TP)是引起滲出性胸腔積液的常見病因，而明確診斷TP的主要方法有病原學(xué)、免疫學(xué)和胸膜病理檢查 。胸腔積液細(xì)菌學(xué)檢查常為陰性，胸膜活檢聯(lián)合結(jié)核菌分離培養(yǎng)可提高TP的診斷率，但仍有15%～20%的假陰性率[1-2]，且胸膜活檢和胸腔鏡檢查因其侵入性而在臨床使用受限，因而TP的確診有時(shí)較為困難。目前，臨床仍然建議經(jīng)胸腔穿刺取得胸腔積液標(biāo)本，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對TP進(jìn)行確診。本文綜述了TP的病原學(xué)診斷方法、免疫學(xué)診斷方法及分子生物學(xué)診斷方法的研究進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病原學(xué)診斷方法

1.1 分枝桿菌涂片染色鏡檢法 分枝桿菌涂片染色鏡檢法在世界范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛，其局限性為靈敏度低、無特異性，并受樣本量和患者病情影響。國內(nèi)胸腔積液涂片顯示結(jié)核桿菌涂陽率極低，但HIV患者胸腔積液結(jié)核桿菌涂陽率較高[3]。

1.2 分枝桿菌分離培養(yǎng)法 臨床上分離培養(yǎng)物可鑒定結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群菌種，并通過藥敏試驗(yàn)提供被檢患者細(xì)菌學(xué)診斷結(jié)果。分枝桿菌分離培養(yǎng)法診斷TP的靈敏度較分枝桿菌涂片染色鏡檢法更高[4]，但在培養(yǎng)過程中涉及較多培養(yǎng)基，選擇時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮。

1.3 分枝桿菌快速培養(yǎng)法 為了改善傳統(tǒng)羅氏培養(yǎng)法所需時(shí)間過長的局限，臨床致力于研究分枝桿菌快速培養(yǎng)法，但因結(jié)核桿菌生長緩慢是由遺傳屬性決定的，因此研究方向由促進(jìn)其快速生長轉(zhuǎn)向快速檢出。

1.3.1 顯微鏡觀察藥物敏感性檢測技術(shù)(MODS) Caviedes等[5]通過大量實(shí)驗(yàn)并結(jié)合前人的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌在液體培養(yǎng)基中生長速度較固體培養(yǎng)基快，同時(shí)結(jié)核分枝桿菌在液體培養(yǎng)基中生長時(shí)會(huì)出現(xiàn)特征性索狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)容易在顯微鏡下觀察到。根據(jù)這一特性，Caviedes等開發(fā)了MODS。Arias等[6]報(bào)道顯示，MODS檢測結(jié)核分枝桿菌的靈敏度、特異度分別為97.5%、94.4%；其出現(xiàn)陽性結(jié)果的中位時(shí)間為5～10 d，較改良羅氏培養(yǎng)法(平均21 d)短。黃自坤等[7]研究結(jié)果顯示，MODS檢測吡嗪酰胺(PZA)耐藥性的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為95.7%、88.4%、92.9%、93.0%和92.7%。

1.3.2 分枝桿菌生長指示管法(mycobacteria growth indicator tube，MGIT) MGIT可以進(jìn)行分枝桿菌的培養(yǎng)及鑒定藥敏系統(tǒng)，該法對分枝桿菌陽性檢出時(shí)間為2周。Koh等[8]研究結(jié)果提示，在主要抗結(jié)核藥敏試驗(yàn)中，MGIT和利用瓊脂標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)法具有非常好的一致性。

1.3.3 硝酸鹽還原試驗(yàn)(NRA) 結(jié)核分枝桿菌可將硝酸鹽分解為亞硝酸鹽及氮氧化物，亞硝酸鹽與顯色劑反應(yīng)表現(xiàn)出不同顏色，進(jìn)而可判斷有無結(jié)核分枝桿菌生長[9]。Affolabi等[10]利用NRA檢測痰中結(jié)核分枝桿菌結(jié)果生物，表明該法檢測利福平(RFP)、異煙肼(INH)、氧氟沙星(OFL)、卡那霉素(KAN)的耐藥性符合率分別為93.7%～100.0%、88.3%～100.0%、94.6%～100.0%、100.0%[11]。

1.3.4 噬菌體生物擴(kuò)增法(PhaB) 利用分枝桿菌噬菌體D29對緩慢生長的結(jié)核分枝桿菌及快速生長的恥垢分枝桿菌有親噬性，讓已進(jìn)入菌體的噬菌體增殖并使菌體裂解，根據(jù)噬菌斑推測樣本結(jié)核分枝桿菌數(shù)量。PhaB被用于結(jié)核分枝桿菌的快速檢測及藥敏試驗(yàn)，據(jù)Ruan等[12]報(bào)道顯示，PhaB檢測痰中結(jié)核分枝桿菌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為82.1%、95.9%、88.6%，但該法用于診斷TP方面的文獻(xiàn)較罕見。

2 免疫學(xué)診斷方法

2.1 皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn) 部分首次進(jìn)行皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性的患者會(huì)產(chǎn)生“爆發(fā)效應(yīng)”，1周后再次進(jìn)行皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)可出現(xiàn)陽性結(jié)果，該法主要用于判定人體對結(jié)核分枝桿菌有無免疫力。皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)診斷結(jié)核病的特異度低，可能與接種卡介苗、非結(jié)核分枝桿菌接觸后致敏或真正結(jié)核致病菌所致有關(guān)[13]。

2.2 結(jié)核抗體 患者感染結(jié)核分枝桿菌后血清特異性抗體IgG、IgM、IgA形成，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定結(jié)核抗體可用于結(jié)核診斷，IgG、IgM、IgA聯(lián)合檢測可提高診斷的靈敏度。脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)屬于特異性抗原，Chan等[14]報(bào)道顯示，在活動(dòng)性肺結(jié)核中LAM抗體的靈敏度為93.0%、特異度為100.0%，我國學(xué)者應(yīng)用LAM檢測活動(dòng)性肺結(jié)核患者的靈敏度為91.7%、特異度為87.8%，其與分枝桿菌涂片染色鏡檢的符合率為90.2%[15]。由于結(jié)核菌表面有很多不同的抗原成分，但何種結(jié)核抗原的抗體與疾病免疫應(yīng)答關(guān)系密切尚不清楚，因此將結(jié)核分枝桿菌特異性抗原聯(lián)合或幾種特異蛋白融合成多聚蛋白復(fù)合物用于檢測TP能提高診斷準(zhǔn)確率，且不影響診斷特異度，較單一抗原具有更高的靈敏度?；诖?，采用結(jié)核分枝桿菌7種特異性抗原檢測結(jié)核抗體，與常規(guī)免疫試劑相比較，特異度和靈敏度均有明顯提高[16]。鄭曉濱等[17]對胸腔積液多克隆抗卡介苗IgM抗體水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對照組患者胸腔積液多克隆抗卡介苗IgM抗體水平平均值加2倍標(biāo)準(zhǔn)差為診斷界值，其陽性預(yù)測值高達(dá)96.0%。

2.3 結(jié)核抗原 結(jié)核抗體檢測技術(shù)簡便，但相比結(jié)核抗原檢測“窗口期”較長，無法實(shí)現(xiàn)早期檢測，鑒于此出現(xiàn)了血清學(xué)結(jié)核抗原檢測技術(shù)[18]。致病性結(jié)核分枝桿菌特異分泌性抗原的存在使早期檢測抗原并區(qū)分感染與卡介苗成為可能。我國學(xué)者已研究制備出單克隆抗體用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染[19]。有臨床研究顯示，ELISA測定血清結(jié)核抗原的線性范圍為0.625～5.000 μg/ml，陰性與陽性標(biāo)本重復(fù)率分別為100%、95%，特異度為96%；在結(jié)核抗體陰性患者中，進(jìn)展期菌陽、菌陰肺結(jié)核與肺外結(jié)核抗原檢出陽性率分別為50%、71%和60%[20]。

2.4 細(xì)胞因子

2.4.1 腺苷脫氨酶(ADA) ADA可在大多數(shù)細(xì)胞中存在，但其主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其與T淋巴細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)，其活性降低可影響核苷酸合成，導(dǎo)致免疫活性細(xì)胞減少。鑒于此，ADA在TP的診斷中具有重要作用。Ogata等[21]研究結(jié)果顯示，ADA診斷TP的最佳臨界值為36 U/L，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為85.5%、86.5%、69.7%、93.6%，但因約1/3肺炎旁積液、淋巴瘤和70%膿胸患者常伴有ADA水平升高，臨床應(yīng)注意鑒別。

2.4.2 可溶性白細(xì)胞介素2受體(sIL-2R) 人體抗結(jié)核免疫以細(xì)胞免疫為主，細(xì)胞免疫因子sIL-2R在人體免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。sIL-2R可作為單個(gè)核細(xì)胞活化的定量敏感指標(biāo)，有助于活動(dòng)性肺結(jié)核病情的判斷。Hara等[22]研究顯示，結(jié)核病活動(dòng)期患者血清sIL-2R水平明顯高于健康對照組，在抗結(jié)核治療過程中監(jiān)測血清sIL-2R水平可反映疾病動(dòng)態(tài)，但臨床關(guān)于sIL-2R治療和預(yù)防結(jié)核病的研究不多，仍需進(jìn)一步探討。

2.4.3 干擾素γ(IFN-γ) TP患者胸腔積液中淋巴細(xì)胞受結(jié)核菌細(xì)胞壁蛋白刺激產(chǎn)生IFN-γ，后者激活吞噬細(xì)胞并增強(qiáng)對細(xì)菌的殺傷力，在局部抗分枝桿菌感染中具有防御作用，因此TP患者外周血IFN-γ水平較低、胸腔積液中水平較高。有臨床研究提示，胸腔積液中IFN-γ水平診斷TP的特異度與ADA相似，但靈敏度和準(zhǔn)確率則高于ADA[23]。干擾素γ釋放試驗(yàn)(IGRAs)包括基于全血的ELISA和基于外周血淋巴細(xì)胞的酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)，后者又稱為結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)。劉國輝等[24]采用T-SPOT.TB檢測血液中致敏T淋巴細(xì)胞，結(jié)果顯示其靈敏度(93.3%)和特異度(95.5%)均較高，而胸腔積液中IFN-γ水平診斷TP的靈敏度為97.3%、特異度為90.0%、準(zhǔn)確率為95.7%。IGRAs與其他方法比較，其優(yōu)勢為與卡介苗及非結(jié)核性分枝桿菌發(fā)生相關(guān)的交叉反應(yīng)，但不能區(qū)別潛在型肺結(jié)核與活動(dòng)性肺結(jié)核[25]。Lange等[26]研究結(jié)果顯示，體外IGRAs的靈敏度不受HIV感染的影響，但依賴于艾滋病的進(jìn)程，晚期艾滋病患者因T淋巴細(xì)胞缺失而影響體外IGRAs結(jié)果。體外IGRAs在低齡兒童中的應(yīng)用報(bào)道很少。

總之，選擇特異度和靈敏度均高的TP早期檢測技術(shù)及試劑，對TP的早期診斷、及時(shí)隔離和治療、有效切斷傳染途徑、降低發(fā)病率和病死率至關(guān)重要。

3 分子生物學(xué)診斷方法

目前，TP常用的分子生物學(xué)診斷方法有聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)測序、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法(PCR-RFLP)、聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR-SSCP)初步鑒定法等。

3.1 PCR測序 PCR測序是鑒定分枝桿菌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但在不同地區(qū)診斷肺結(jié)核的靈敏度、特異度有差異。脫氧核糖核酸聚合酶鏈反應(yīng)(TB-DNA-PCR)可用于TP的診斷，外周血PCR及胸腔積液PCR診斷TP的符合率分別為83.3%和53.7%[27]，均高于抗酸染色法，且所需時(shí)間較短。目前，TB-DNA-PCR常作為其他方法的輔助參考，但不適合分析數(shù)量較大的臨床標(biāo)本。

3.2 PCR-RFLP PCR-RFLP通過檢測DNA于限制性內(nèi)切酶切割后形成的特定DNA片段大小而判斷基因是否出現(xiàn)突變，但該法操作繁瑣，目前應(yīng)用較少[28]，且其僅能對部分菌種進(jìn)行鑒定，重復(fù)性稍差。

3.3 PCR-SSCP 單鏈DNA于低溫條件下會(huì)呈現(xiàn)出由內(nèi)部分子相互作用形成的二級結(jié)構(gòu)，單個(gè)堿基突變可引起DNA于非變性凝膠內(nèi)的遷移率發(fā)生改變。Sheen等[29]檢測163株耐吡嗪酰胺結(jié)核分枝桿菌發(fā)現(xiàn)，PCR-SSCP的靈敏度與特異度分別為85.0%、96.0%；此方法只適用于檢測基因是否發(fā)生突變，不能闡述突變原因，可鑒別結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和非結(jié)核分枝桿菌，但非結(jié)核分枝桿菌菌種之間的鑒別診斷仍在探索中。

最后，關(guān)于TP實(shí)驗(yàn)室診斷方法，筆者總結(jié)如下：(1)由于受醫(yī)院條件限制，臨床常無法應(yīng)用較先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室檢查方法檢查胸腔積液；(2)目前，臨床診斷TP傾向于多因素分析，但究竟將哪種檢查方法作為主要參考依據(jù)尚無統(tǒng)一結(jié)論；(3)細(xì)胞因子在TP的發(fā)生、發(fā)展過程中具有非常重要的作用，隨著研究的深入，相信細(xì)胞因子將為TP的診斷、治療及控制傳播提供一條新的途徑；(4)通過實(shí)驗(yàn)室檢測胸腔積液，并提供藥敏試驗(yàn)結(jié)果，將有助于TP的診斷及治療。

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(本文編輯：謝武英)

·指南·共識(shí)·標(biāo)準(zhǔn)·

歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)2015指南：肺動(dòng)脈高壓診療要點(diǎn)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指肺動(dòng)脈壓力升高超過一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)改變和病理生理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭，其可以是一種獨(dú)立疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。PH的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢測顯示肺動(dòng)脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。以下為歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)2015指南中涉及的肺動(dòng)脈高壓診療要點(diǎn)。

◆關(guān)于PH診斷策略的建議

1.建議將超聲心動(dòng)圖作為一線的無創(chuàng)實(shí)驗(yàn)室診斷檢查以排查可疑PH(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

2.對于不明原因的PH患者，建議行通氣/血流灌注或肺灌注掃描，以排查慢性血栓栓塞引起的PH(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

3.對可疑慢性血栓栓塞引起的PH患者，建議行肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT造影檢查(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

4.建議對PH患者行常規(guī)生化、血液、免疫、HIV和甲狀腺功能檢查，以排查特定疾病(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

5.建議對PH患者行腹部超聲檢查以篩查肝門靜脈高壓(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

6.對于PH患者，建議其初始檢查中加入包括一氧化碳肺彌散量檢查的肺功能檢查(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

7.可以考慮對所有PH患者行高分辨率CT檢查(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。

8.對于可疑慢性血栓栓塞引起的PH患者，可以考慮肺動(dòng)脈造影(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。

9.不建議PH患者行開胸檢查或經(jīng)胸腔鏡肺活檢(Ⅲ級推薦，C類證據(jù))。

◆關(guān)于評估PH嚴(yán)重程度和臨床治療反應(yīng)性的建議

1.建議根據(jù)臨床評估、運(yùn)動(dòng)測試、生化標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果評估PH患者病情嚴(yán)重程度(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

2.建議每3～6個(gè)月對病情穩(wěn)定的PH患者進(jìn)行定期后續(xù)評估(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

3.建議使治療反應(yīng)良好的所有PH患者達(dá)到或維持低危狀態(tài)(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

4.建議使治療反應(yīng)不夠好的大部分PH患者達(dá)到或維持中危狀態(tài)(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。

◆關(guān)于PH患者一般治療的建議

1.避免妊娠(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

2.采用免疫療法治療流感和肺炎球菌感染(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

3.采用社會(huì)心理支持治療(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

4.在藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉(Ⅱa級推薦，B類證據(jù))。

5.對于WHO功能分級為Ⅲ級和Ⅳ級以及動(dòng)脈血氧分壓<8 kPa(60 mmHg)的PH患者進(jìn)行In-flight O2(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。

6.建議進(jìn)行擇期手術(shù)的PH患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。

7.不建議PH患者進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(Ⅲ級推薦，C類證據(jù))。

◆關(guān)于PH患者支持治療的建議

1.有右心衰竭和體液潴留的PH患者應(yīng)進(jìn)行利尿治療(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

2.PH患者動(dòng)脈血氧分壓持續(xù)<8 kPa(60 mm Hg)時(shí)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)氧通氣治療(Ⅰ級推薦，C類證據(jù))。

3.建議特發(fā)性PH、遺傳性PH和多環(huán)芳烴類藥物所致PH患者采用口服抗凝藥物(Ⅱb級推薦，C類證據(jù))。

4.除非合并高血壓、冠心病或左心衰竭，否則不建議PH患者采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑(Ⅲ級推薦，C類證據(jù))。

(來源：丁香園)

Research Progress on Laboratory Diagnostic Methods for Tuberculous Pleuritis

YANGZe-xi，ZHANGZe-ming，WANGZhen,etal.

HebeiUniversity，Baoding071000，China

Tuberculous pleurity(TP)is the most common cause of exudative pleural effusions，its traditional laboratory diagnostic methods mainly includes etiology examination，immunology examination and pleura biopsy.With the development of science and technology，especially the clinical application of drug sensitive test and molecular biological techniques，some new laboratory diagnostic methods for TP occurred.This paper reviewed the research progress on etiology diagnostic method，immunological diagnostic method and molecular biological diagnostic method for TP，in order to provide references for early diagnosis of TP.

Tuberculous，pleural；Laboratory diagnosis；Review

071000 河北省保定市，河北大學(xué)(楊澤西，王震，安蕾)；河北大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科(張澤明)

楊澤西，張澤明，王震，等.結(jié)核性胸膜炎實(shí)驗(yàn)室診斷方法的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：7-10.[www.syxnf.net]

R 526

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.003

2015-06-04；

2015-08-14)

Yang ZX，Zhang ZM，Wang Z，et al.Research progress on laboratory diagnostic methods for tuberculous pleuritis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：7-10.