阿爾茨海默病相關(guān)睡眠障礙中西醫(yī)研究進(jìn)展

袁紅衛(wèi)，王　秀，朱　潔（.皖南醫(yī)學(xué)院0級(jí)碩士研究生，安徽　蕪湖　4000；.皖南醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，安徽　蕪湖　4000；.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽　合肥　　008）

阿爾茨海默病相關(guān)睡眠障礙中西醫(yī)研究進(jìn)展

袁紅衛(wèi)1，王秀2，朱潔3
（1.皖南醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，安徽蕪湖241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，安徽蕪湖241000；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038）

阿爾茨海默?。ˋD）是原因未明的中樞系統(tǒng)退行性病變，多發(fā)于中年或老年早期，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶障礙、認(rèn)知障礙及精神行為異常等。AD患者都伴有不同程度的睡眠障礙，現(xiàn)就AD患者睡眠障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

1　AD睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

下丘腦視交叉上核。下丘腦視交叉上核（SCN）是哺乳動(dòng)物重要的晝夜節(jié)律起搏器，它產(chǎn)生的晝夜節(jié)律不受環(huán)境因素的影響，AD睡眠障礙主要是由下丘腦視交叉上核和其他生理節(jié)律控制系統(tǒng)的變化所導(dǎo)致。SCN通過(guò)光感在視網(wǎng)膜—下丘腦通路的傳遞實(shí)現(xiàn)晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，SCN的容量與細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增加而逐漸減少，SCN的病變更加劇了AD患者晝夜節(jié)律的紊亂［1］。

β淀粉樣蛋白的聚合反應(yīng)。β淀粉樣蛋白（Aβ）的聚合導(dǎo)致了一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在AD的發(fā)病中起到重要的作用［2］，腦內(nèi)Aβ的含量受睡眠—覺醒周期變化的直接影響，睡眠剝奪可增加腦內(nèi)Aβ的聚集，相反Aβ的聚集又可造成覺醒時(shí)間的延長(zhǎng)，睡眠方式的改變［3］。Aβ的聚合早于AD癥狀之前出現(xiàn)，表明AD患者的睡眠變化可能在疾病早期就存在［4］。

前腦基底膽堿能神經(jīng)元丟失。前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元參與記憶、學(xué)習(xí)以及快速動(dòng)眼睡眠期（REM）的啟動(dòng)和維持。乙酰膽堿由前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元為皮質(zhì)提供，有調(diào)節(jié)行為覺醒的作用，皮質(zhì)乙酰膽堿在覺醒和快速眼動(dòng)（REM）期間釋放最多，而在非快速動(dòng)眼睡眠期（NREM）期間釋放減少，AD患者的REM睡眠時(shí)間及比例減少，這與meynet基底核功能的退變有關(guān)［5］。REM睡眠的減少伴隨著膽堿能系統(tǒng)的紊亂，很多皮質(zhì)下的結(jié)構(gòu)如膽堿能相關(guān)的血清素相關(guān)的中上核、腦橋及延髓網(wǎng)狀核都參與睡眠的產(chǎn)生和NREM之間的轉(zhuǎn)換，AD患者的上述結(jié)構(gòu)可能發(fā)生退化變性，造成睡眠障礙［6］。

遺傳。睡眠障礙與遺傳、基因之間的關(guān)系也隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的發(fā)展受到關(guān)注，Goel N等［7］研究表明睡眠障礙受遺傳因素的影響，睡眠時(shí)程的變異有40%～47%的遺傳因素，日常就寢時(shí)間有23%～47%的遺傳因素。穩(wěn)定的神經(jīng)行為對(duì)睡眠不足的反應(yīng)表明，強(qiáng)烈的個(gè)體差異可能涉及到遺傳因素，包括生物鐘基因，生物鐘基因是首先被發(fā)現(xiàn)的能直接影響小鼠節(jié)律周期性及持續(xù)性的的基因［8］，調(diào)節(jié)生物鐘節(jié)律的重要基因單胺氧化酶A的遺傳變異使睡眠障礙發(fā)生幾率增加［9］，AD患者神經(jīng)元中TGF-β抑制生物鐘基因，改變神經(jīng)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生［10］。

中醫(yī)認(rèn)為，AD睡眠障礙病機(jī)總屬于髓減腦消、神機(jī)失用，病位主要在心、腦，與肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)。人之寤寐由心神控制，而營(yíng)衛(wèi)陰陽(yáng)調(diào)和，則心神寤寐正常。腦為髓之海、元神之府、神機(jī)之用，人到老年，臟腑功能減退，年高氣衰、肝腎陰虛；或髓海空虛、神機(jī)失用；或腦絡(luò)瘀阻、神機(jī)失用。氣血虧虛是睡眠障礙發(fā)病的內(nèi)在因素，氣血虧虛導(dǎo)致心血不足，使心失所養(yǎng)、心神不安，即可導(dǎo)致AD睡眠障礙的發(fā)生［11］。

2　AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)

睡眠—覺醒周期紊亂。睡眠—覺醒周期紊亂是AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)，其臨床特征主要表現(xiàn)為覺醒持續(xù)時(shí)間和頻率增加，REM睡眠減少，以及白晝睡眠時(shí)間增加，研究顯示，輕度AD患者與正常老年人相比會(huì)出現(xiàn)睡眠效率減低［12］，AD患者睡眠片段化，可以造成正常晝夜睡眠節(jié)律的破壞，第Ⅰ期非快速動(dòng)眼睡眠時(shí)限延長(zhǎng)［13］。

睡眠呼吸紊亂。Yamadera等［14］報(bào)道，AD患者睡眠呼吸紊亂（SDB）比非癡呆老年人更常見，SDB上氣道高壓綜合征及周期性呼吸和睡眠呼吸暫停等，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是SDB最常見的一種類型，主要特征為睡眠時(shí)上呼吸道的間斷性阻塞而造成間斷性缺氧，而慢性間斷性缺氧又可以加重癡呆的進(jìn)展。Shiota S等［15］研究顯示，接受慢性間斷性缺氧損害的AD模型小鼠腦組織中Aβ42含量明顯高于未施加慢性間斷性缺氧損害的AD小鼠，而神經(jīng)細(xì)胞中Aβ42的沉積又加重神經(jīng)元的變性，說(shuō)明慢性間斷性缺氧加重AD病情進(jìn)展。Osorio等［16］研究表明，認(rèn)知功能正常的老年人的AD和SDB生物標(biāo)志物存在聯(lián)系，對(duì)OSAS進(jìn)行早期干預(yù)有助于延緩AD的發(fā)展。

日落綜合征。Rindisbacher和Hopkins定義日落綜合征為夜發(fā)性神志不清和意識(shí)模糊，患者可呈現(xiàn)意識(shí)模糊狀態(tài)加劇，表現(xiàn)為下午日落時(shí)分出現(xiàn)的精神行為異常加劇，如亂語(yǔ)、喊叫及攻擊性行為等，持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至更長(zhǎng)［17］。Klaffke等［18］認(rèn)為，日落綜合征可以理解成大腦皮質(zhì)進(jìn)入休眠狀態(tài)時(shí)，患者仍處于亢奮狀態(tài)的一種現(xiàn)象。出現(xiàn)日落綜合征可能預(yù)示著AD患者認(rèn)知功能加速衰退［19］。

3　AD睡眠障礙的治療

藥物治療。①乙酰膽堿酯酶抑制劑：乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前確定的治療阿爾茨海默病的最佳藥物，這類藥物能延緩智力衰退的進(jìn)程并減輕精神神經(jīng)癥狀，但不能治愈AD，所有早期AD患者用膽堿酯酶抑制劑可使機(jī)能獲得改善［20］。臨床常用的藥物有多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。有研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊能使AD的快速動(dòng)眼期延長(zhǎng)，并能改善氧合功能和呼吸紊亂指數(shù)［21］。多奈哌齊早晨服用比夜間服用更能有效地改善AD患者的睡眠［22］。加蘭他敏可安全用于老年重度AD的治療，使患者的認(rèn)知功能得到改善［23］。②抗氧化劑：氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病機(jī)制中很重要，抗氧化劑能夠保護(hù)大腦中富含可氧化的脂質(zhì)，保護(hù)神經(jīng)元免受自由基影響從而減緩AD病變的過(guò)程，因此抗氧化劑可能有治療AD的作用。治療AD的抗氧化劑主要有司來(lái)吉蘭、維生素E、褪黑素等。褪黑素是由松果體分泌的一種胺類激素，由5-HT代謝產(chǎn)生，具有改善睡眠作用，褪黑色素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀具有調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期的作用，因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu)而增進(jìn)睡眠，對(duì)老年人睡眠障礙效果更好［24］。③精神振奮藥：可用于治療白天睡眠過(guò)度的患者，可提高覺醒和抑制REM睡眠，常用藥物有咖啡因、甲氯芬酯、莫達(dá)非尼等。莫達(dá)非尼是當(dāng)前用于治療白天睡眠過(guò)度最廣泛的藥物，總有效率80%［25］。④鎮(zhèn)靜催眠藥：包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類，苯二氮卓類藥物，主要包括地西泮、氟西泮、奧沙西泮等，能縮短誘導(dǎo)睡眠時(shí)間，減少夜間覺醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間；非苯二氮卓類藥物，主要有吡唑坦、佐匹克隆等，僅有單一的催眠作用。AD合并睡眠障礙者應(yīng)使用用小劑量、間斷、短期用鎮(zhèn)靜催眠藥，不主張初次就診的AD睡眠障礙患者選用苯二氮卓類藥物［26］。

光照治療。每天進(jìn)行充足的日光照射可以改善AD患者的晝夜節(jié)律，它是以光照的方式控制褪黑素的產(chǎn)生、調(diào)整人類的生物鐘，使睡眠恢復(fù)正常［27］。McCurry等［28］調(diào)查了日光照射、散步及兩者同時(shí)應(yīng)用對(duì)AD睡眠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均可改善AD的睡眠狀況。

中醫(yī)治療。中醫(yī)認(rèn)為，AD睡眠障礙是由于老年心血不足，心失所養(yǎng)導(dǎo)致心神不寧而不寐。睡眠障礙應(yīng)因人制宜、因時(shí)制宜，注重病因治療，多種方法綜合應(yīng)用，可收到很好的效果。①單味中藥治療：主要有酸棗仁、珍珠母、合歡皮、夜交藤、百合、甘草、茯苓、半夏等［29］。楊玉玲等［30］研究表明，睡眠障礙患者服用酸棗仁水煎液后，睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠質(zhì)量均有很大的改善，不良反應(yīng)明顯減小。②復(fù)方制劑治療：常用天王補(bǔ)心丹、酸棗仁湯、甘麥大棗湯等。姬水英等［31］研究發(fā)現(xiàn)，用炙甘草湯加減方效果優(yōu)于阿普唑侖。③針灸治療：針灸神門、安眠、印堂、三陰交、百會(huì)、足三里等可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，有助于機(jī)體的放松和鎮(zhèn)靜［32］。孫軍喜［33］取三間、百會(huì)、安眠為主穴，治療睡眠障礙患者32例，總有效率90%。④其他療法：對(duì)伴有不同程度睡眠障礙的AD患者采用經(jīng)絡(luò)氧療進(jìn)行治療，結(jié)果睡眠時(shí)間與治療前相比明顯延長(zhǎng)，治療4周后睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)，總有效率93.3%［34］。

4　小　結(jié)

目前有關(guān)AD睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制尚不明確，治療方法多為對(duì)癥治療，還沒有特效的治療方法和藥物。西藥只能短期控制AD睡眠障礙癥狀，療效持續(xù)性差，大多數(shù)藥物有副作用和耐藥性，停藥后睡眠障礙易反彈。中藥治療AD睡眠障礙有很大的優(yōu)勢(shì)，可避免服用西藥產(chǎn)生的依賴性。中西醫(yī)結(jié)合，可揚(yáng)長(zhǎng)避短、提高療效。

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［收稿日期］2015-06-15

［通訊作者］王 秀

［基金項(xiàng)目］2013年安徽省高校自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（KJ2013Z160）

［中圖分類號(hào)］R749.16

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1004-2814（2015）11-1072-03