經皮冠狀動脈介入治療后支架內再狹窄的治療進展

劉英煒，黃叢春

(安徽醫(yī)科大學附屬空軍臨床學院，北京100142)

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)在過去30 a得到極大發(fā)展，但支架內再狹窄(ISR)仍是PCI后較為嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為12%［1～4］。ISR是指PCI后冠狀動脈造影發(fā)現支架植入段及支架邊緣5 mm內管腔丟失≥50%［3，4］。出現臨床癥狀的 ISR定義［5，6］為冠脈造影發(fā)現管腔直徑狹窄≥50%，而且具有下列之一臨床癥狀者:①再次出現心絞痛癥狀，且懷疑與靶血管有關;②靜息或運動狀態(tài)下心電圖出現心肌缺血改變，且懷疑與靶血管有關;③壓力導絲檢查發(fā)現靶血管血流儲備分數(FFR)＜0.80或血管內超聲(IVUS)發(fā)現靶血管段最小管腔面積＜4 mm2。內膜過度增殖是ISR發(fā)生的主要機制之一，但確切發(fā)病機制仍不明了。目前，基于ISR病理生理機制及危險因素的治療方法較多，各具優(yōu)劣勢，現將相關研究進展情況綜述如下。

1 ISR發(fā)生的病理生理機制及危險因素

PCI過程中球囊擴張血管及支架釋放會導致斑塊、內皮及血管壁內膜、中膜撕裂，導致PCI后數周和數月內發(fā)生細胞因子和生長因子級聯釋放、黏附分子表達、巨噬細胞遷移和浸潤、其他炎性細胞和血管平滑肌細胞增殖、細胞外基質沉積，出現炎癥反應及修復過度，導致內膜過度增殖;在支架植入后數周或數月內，會發(fā)生血管重塑;以上兩種機制共同參與ISR的發(fā)生，前者起主要作用［7］。通常認為，裸支架(BMS)內發(fā)生ISR的高峰時間在PCI后3～6個月。藥物支架(DES)由于藥物涂層具有抗炎及抗增殖作用，能有效抑制內膜增殖，延緩血管修復過程，因此，其ISR發(fā)生時間相對于BMS而言明顯延遲［8，9］。

研究發(fā)現，糖尿病患者PCI術后發(fā)生ISR的概率較高。Kastrati等［10］研究發(fā)現，在相同 DES治療前提下，非糖尿病患者較糖尿病患者ISR的發(fā)生概率低。關于糖尿病引起ISR的原因是多方面的，如糖尿病合并冠心病的患者其冠狀動脈病變通常為彌漫性長病變、小血管病變等，促進ISR的發(fā)生。通常認為冠狀動脈病變部位的管腔直徑、病變長度及復雜病變特征是ISR發(fā)生的獨立危險因素。研究［3，10］證實，冠狀動脈管腔直徑小、長病變和復雜病變患者PCI術后發(fā)生ISR的概率較高。包括患者對支架的金屬材質過敏、對支架所載藥物抵抗，支架的重疊及聚合物涂層的損壞，支架植入后膨脹不全、斷裂，支架之間存在縫隙，支架未能完全覆蓋病變等因素均易導致ISR的發(fā)生［11］。

2 ISR的治療

目前，臨床ISR治療的方法主要有普通球囊成形術、血管腔內放射治療、切割球囊、藥物球囊、DES等，其適應證、治療效果、并發(fā)癥等方面均不完全相同。

2.1 普通球囊成形術 普通球囊成形術是最早應用于治療ISR的方法，該方法簡單，即刻術后效果滿意，并發(fā)癥發(fā)生率低。但是，長期隨訪結果顯示，ISR病變較為彌漫的患者其再狹窄發(fā)生率相當高。而且，接受普通球囊治療的ISR患者發(fā)生再狹窄的危險因素和初次接受PCI手術的患者一樣［12］。

2.2 血管腔內放射治療 血管腔內放射治療是通過專用導管將δ或β放射物送入血管病變部位，進行內照射治療，曾被認為是一種能有效治療ISR的方法［13，14］。然而，目前放射治療在臨床上的應用非常有限，因為該項技術的實施較為復雜，尤其是對術后放射物質的處理。隨著DES的廣泛應用及其表現出來的較好臨床效果，已逐漸取代血管腔內放射治療。但不能否認血管腔內放射治療的療效，國外的一項關于血管腔內放射治療的5 a隨訪研究認為，放射治療與DES的療效相當［15］。

2.3 切割球囊 切割球囊側面有3或4個刀片，可在病變部位對增生的內膜組織進行縱行切割。從機械角度來說，其能有效解決球囊擴張過程中發(fā)生的“西瓜子效應”，阻止ISR進展。國外的REDUCEⅢ研究證實，血管內超聲(IVRS)引導下切割球囊治療ISR病變并植入 BMS與單獨應用 DES療效相當［16］。然而，Albiero等［17］對 428 例 BMS 植入術后發(fā)生ISR患者隨機進行切割球囊和普通球囊治療，臨床隨訪結果顯示，兩組ISR發(fā)生率、最小管腔直徑、主要不良心血管事件發(fā)生率差異均無統計學意義，但切割球囊組在球囊擴張過程中發(fā)生球囊移動的比例明顯低于普通球囊組。因此，切割球囊可減少由于球囊移動造成周圍組織損傷，及其引起的不必要的支架植入的風險。Park等［18］研究認為，切割球囊組與普通球囊組術后ISR發(fā)生率差異無統計學意義，但切割球囊組發(fā)生心肌梗死的風險更高。

2.4 藥物球囊 盡管藥物球囊在初次接受PCI治療的患者中的應用存在爭議，但其在治療ISR有效性方面已被證實［19］。日本的一項研究［20］比較了藥物球囊與普通球囊在治療BMS-ISR和DES-ISR方面的療效，隨訪6個月發(fā)現，藥物球囊組和普通球囊組再狹窄率分別為4.3%和31.9%。國外的一項隨機對照研究［21］比較了藥物球囊與DES在治療BMS植入后ISR的效果，結果發(fā)現，DES植入組的最小管腔直徑優(yōu)于藥物球囊組，但在再狹窄率和臨床事件方面兩組差異無統計學意義。國內的一項多中心PEPCAD研究［22］共納入220例DES-ISR患者，隨機分為紫杉醇藥物洗脫球囊治療組和紫杉醇支架治療組，隨訪9個月時發(fā)現，兩組在狹窄段血管晚期管腔丟失方面差異無統計學意義，9個月時再狹窄率和12個月時復合臨床事件方面兩組差異無統計學意義。目前，關于藥物球囊和DES在治療ISR的優(yōu)劣方面還存在爭議，但藥物球囊對治療已經在狹窄段植入多個支架，以及延長雙聯抗血小板治療出血風險較大的患者，還是有優(yōu)勢的。相反，DES在支架斷裂和再狹窄病變范圍超出支架邊緣的患者中的應用要優(yōu)于藥物球囊。

2.5 DES DES的應用顯著降低了ISR的發(fā)生，能有效抑制支架植入后內膜增殖［23］。應用DES治療BMS-ISR的隨機對照研究結果顯示，雷帕霉素DES組再狹窄率為14.3%、紫杉醇DES組為21.7%、單純球囊擴張成型組為44.6%，與單純球囊擴張組相比，雷帕霉素DES組、紫杉醇DES組ISR發(fā)生率降低，且雷帕霉素DES組再狹窄率和靶血管血運重建率均低于紫杉醇 DES組［24］。相對于 DES處理BMS-ISR，DES處理DES-ISR效果較差，主要與其晚期預后差有關［25，26］。關于治療 DES-ISR 是植入相同藥物涂層的洗脫支架還是植入不同藥物涂層的洗脫支架，目前還存在爭議。理論上來說，植入不同藥物涂層的支架能解決藥物抵抗引起的ISR問題。然而，ISAR-DESIRE研究結果顯示，再次植入相同雷帕霉素支架組和植入紫杉醇DES組的再狹窄率、晚期管腔丟失、靶血管血運重建差異沒有統計學意義［27］。

2.6 冠狀動脈旁路移植術 冠狀動脈旁路移植術在臨床上通常被認為是治療ISR的最后一種選擇方法，然而該方法對一些復雜病變來說可作為一線治療，如多支血管發(fā)生ISR、ISR病變?yōu)閺浡?、有發(fā)生ISR的遺傳易感性及雙聯抗血小板出血風險較大的患者。目前，臨床上還沒有關于冠狀動脈旁路移植術治療ISR的報道。

2.7 其他 已報道的ISR治療方法還包括基因治療、斑塊消融治療、生物可吸收支架治療等。其中生物可吸收支架目前研究較為熱門，其優(yōu)點為支架最終會從血管壁消失，避免了血管壁出現多層支架［28］。但是，生物可吸收支架壁較厚，影響支架植入后的管腔大小;靈活性不足，影響支架到達病變部位;縱向支撐力較差。

總之，隨著治療ISR的新技術，如特殊涂層的DES、生物可降解支架、藥物球囊、基因治療等的應用，以及個體化治療方法(即考慮到現有的證據和最佳的策略及最好的治療病變的方法)的不斷出現，其治療效果將進一步改善。

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