高宏，王藹明，秦琰，包鳳云

（1.內蒙古民族大學臨床醫(yī)學院，通遼 028000；2.內蒙古烏蘭浩特市興安盟人民醫(yī)院，烏蘭浩特 137400；3.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048）

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是指孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于妊娠特異的參考值上限，而血清游離甲狀腺（FT4）水平在妊娠特異的參考值范圍內（不包括非甲狀腺原因所致TSH 升高的情況）。妊娠期甲狀腺疾病是近十年來內分泌學界和圍產醫(yī)學界研究的熱點領域之一，甲狀腺激素（TH）是促進人體新陳代謝和生長發(fā)育的內分泌激素，有促進鈣磷代謝及骨骼生長及提高神經系統(tǒng)的興奮性的作用。妊娠婦女輕微甲狀腺激素的缺乏可能會導致后代神經智力發(fā)育障礙［1］。最近一項mata分析顯示，3l項類似研究中28項研究支持SCH 增加不良妊娠結局發(fā)生的風險［2］，可以造成母體及胎兒的不良結局：早產、妊娠期高血壓疾病、新生兒呼吸窘迫綜合征等發(fā)生率明顯增加［3］。本文對妊娠期SCH 對母體及胎兒方面的影響做一綜述。

一、流行病學及病因學

1.流行病學：普通人群臨床甲狀腺功能減退癥患病率為0.8%～1.0%，SCH 患病率為4.0%～10.0%［4］。2008年國內流行病學調查在對碘適量地區(qū)妊娠4周、8周、12周、16 周及20 周婦女進行甲狀腺功能篩查發(fā)現(xiàn)SCH 患病率分別為4.59%、6.15%、4.48%、4.53%、5.96%［5］，2011 年 黃 瑞 萍等［6］以孕期和非孕期甲狀腺功能正常范圍兩種標準分別篩查，按孕期標準，妊娠早、中、晚期SCH 患病率分別為2.69%、3.07%、5.11%，而應用非孕期標準孕早期SCH 漏診率1.79%。因為診斷標準不統(tǒng)一，報道的妊娠期SCH 發(fā)病率各不相同，目前SCH發(fā)病率為2%～5%［3，7］。

2.病因學：妊娠期下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于特殊的生理時期，胎盤分泌大量激素，母體免疫狀態(tài)的改變，均影響甲狀腺激素的產生及代謝。常見的引發(fā)臨床甲狀腺功能減退癥及SCH 的原因是自身免疫性甲狀腺炎、碘缺乏、藥物治療，甲狀腺手術后、放療或先天性因素致甲狀腺發(fā)育異常、合成轉運缺陷等。自身免疫性甲狀腺炎是碘充足地區(qū)臨床甲狀腺功能減退癥和SCH 的主要原因。甲狀腺過氧 化 物 酶 抗 體 （thyroidperoxidase antibody，TPOAb）為自身免疫性抗體，近年來作為評價甲狀腺功能的特異性指標之一。多因素回歸分析顯示，TPOAb 陽性者比 TPOAb 陰性者更易發(fā)生SCH［5］，TPOAb陽性可能提示存在甲狀腺功能損傷。其它原因仍有待于進一步研究。

二、妊娠期母體生理

1.妊娠期母體甲狀腺素變化：妊娠期雌激素增加，刺激肝臟甲狀腺激素結合球蛋白（TBG）的合成增多及半衰期延長，TBG 從妊娠6～8周增加，一般較基值增加的2～3 倍，持續(xù)至妊娠結束。以上TBG 的變化使血清的總甲狀腺素水平在整個妊娠期間呈現(xiàn)一種輕度增高的趨勢［8］。TBG 增多，F(xiàn)T4被大量結合，為穩(wěn)定血中FT4水平，甲狀腺釋放大量T4，故妊娠期總T4升高；同時由于孕早期HCG明顯升高，其與TSH 相同的生物學活性，可使FT3、FT4輕度增高，孕晚期降至正?；蛘５椭?。妊娠期由于母體免疫妥協(xié)作用，甲狀腺自身抗體滴度逐漸下降，妊娠20～30周降至最低，分娩后6個月恢復至妊娠前水平。

2.絨毛膜促性腺激素（HCG）的影響：妊娠初期胎盤分泌HCG 增加，通常在8～10周達到高峰，濃度為30 000～100 000U／L。HCG 與TSH 的化學結構相似，人類TSH 為一種糖蛋白，含210個氨基酸，由α和β兩個亞單位組成；α亞單位的基因位于第6號染色體上，由92個氨基酸組成，與HCG 的α亞單位相同。因為HCG 與TSH 在結構上部分相同，HCG 和TSH 在妊娠早期呈現(xiàn)一個鏡像的關系，HCG 可以起到TSH 的作用，結合甲狀腺受體，刺激甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素，T3、T4 增多后，可使TSH 降低。一般HCG 每增高10 000U／L，TSH 降低0.1mU／L，血清TH 濃度增加0.6mU／L。

3.碘代謝：妊娠期尿碘排泄增加和胎兒甲狀腺對碘的需求增加，導致妊娠時碘的需要量增多。母親嚴重的碘缺乏可以導致母體及胎兒TH 合成減少，TSH 水平增高，繼發(fā)母體和胎兒甲狀腺腫大，嚴重碘缺乏增加流產、死產及新生兒生后死亡率。有研究證實碘過量可以引起血清TSH 水平的升高，孕期碘超足量和碘過量可使母體SCH 患病率和低FT4血癥增加［9］。孕期碘營養(yǎng)水平與甲狀腺功能代謝關系尚需進一步做臨床上的相關性研究，且發(fā)病機制尚不清楚，亦需進一步研究。

三、SCH 對妊娠婦女的影響

SCH 與不良妊娠結局的關系尚無明確定論，目前持肯定意見者較多。

1.流產、早產、低出生體重兒與胎盤早剝：多個研究顯示SCH 早孕婦女流產率增加［10-11］，文獻報道TSH 值每增加一倍，流產機率增加60%［12］。有研究證實SCH 孕婦胎盤早剝、早產低出生體重兒的發(fā)生率顯著升高［13］。TSH 超過10 mU／L 的妊娠婦女，死胎率顯著增加［14］。SCH 孕婦中因胎兒窘迫行剖宮產明顯升高［15］，有學者認為不育的生育年齡女性中SCH 的患病率可能更高，不育的原因是SCH 患者伴有排卵功能障礙［16］；生殖中心對有復發(fā)性流產及行輔助生殖者常規(guī)檢查甲狀腺功能，對預防促排卵的并發(fā)癥及避免不良妊娠結局的發(fā)生十分重要［13］，一旦發(fā)現(xiàn)TSH 異常，應當立即補充TH，建議孕前TSH 正常后妊娠。

2.SCH 對妊娠期女性心血管及血糖、血脂代謝影響：SCH 增加心血管疾病的風險目前有爭議，研究認為無癥狀甲狀腺自身抗體陽性的SCH 受試者，冠狀血管功能受損，應用LT4治療后改善，說明SCH 增高心血管風險［17］。一項研究在排除糖尿病、高血壓和血脂障礙的SCH 患者均行生化和血小板檢查，在SCH 人群血清甘油三酯和血小板體積顯著升高，這項結果說明SCH 患者激活了血小板活性和增加血小板數(shù)量，導致心血管并發(fā)癥的風險增高［18］。SCH 可能在高血壓和心血管方面存在長期影響，研究認為SCH 女性比甲狀腺功能正常女性患重度子癇風險高［19-20］。一項來自美國德克薩斯州西南醫(yī)學中心的研究提示SCH 女性發(fā)生妊娠期糖尿?。℅DM）、死產風險增加［12］。目前研究支持妊娠SCH 和GDM 有關，GDM 可能隨著TSH水平升高而增加發(fā)病風險［21-22］。

四、SCH 對胎兒的影響

胎兒甲狀腺自妊娠12周起才開始分泌TH，此前胎兒TH 完全依賴于母體提供；至妊娠第20周胎兒甲狀腺功能完全建立，合成和分泌足量的TH。因此，妊娠期SCH 可能影響到胎兒。但國內外相關研究結論不一。

Casey［23］研究認為SCH 孕婦分娩時新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生呈雙倍的增加；也有研究發(fā)現(xiàn)孕婦SCH，TPOAb水平升高可導致后代的神經、心理、智力發(fā)育異常［24］。孕早期TH 不足，其子代在視覺注意力及視野移動和敏銳度、基本的運動技能可能會出現(xiàn)異常，而孕晚期TH 不足，子代反應速度和精細運動出現(xiàn)異常，其視覺差異敏感性和視覺空間能力異常的風險增加［25］。如果在妊娠早期得到及時干預，預后不受影響［26］。目前國內外SCH的診斷標準不統(tǒng)一，缺乏對大樣本的SCH 妊娠婦女后代的長期隨訪研究。因此，妊娠婦女SCH 是否對子代的各系統(tǒng)發(fā)育有確切的影響，仍需大型、長期、系統(tǒng)的多學科臨床研究。

五、妊娠早期是否應進行甲狀腺功能篩查

依據(jù)2012年中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學及內分泌學會共同制定《妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》，支持國內有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查。研究認為采用目標疾病篩查存在30%～80%甲狀腺疾病漏診率，應選擇檢測血清TSH、FT4、TPOAb，并將篩查時機選擇在妊娠8周之前［8，27］。美國婦產科醫(yī)師學院（American C11ege of 0bstetricians and Gynecologists，ACOG）

不推薦常規(guī)篩查，僅建議對有高危因素的孕婦進行篩查，但美國臨床內分泌協(xié)會推薦在孕前或者妊娠早期應普查TSH。目前觀點推薦妊娠早期進行甲狀腺功能篩查。若孕婦TPOAb陽性或者TSH 和FT4超出妊娠期參考值范圍，該孕婦需在整個妊娠期接受甲狀腺功能監(jiān)測和隨訪。TPOAb陽性孕婦產后需追蹤其甲狀腺功能，該抗體對產后甲狀腺功能減退有較高的預測價值。孕早期碘缺乏與碘過量均可致妊娠期SCH 發(fā)病率增加［10］。由于妊娠期特殊的生理變化，使得碘需求量相應增加，即使輕至中度的碘攝入不足，也可能影響子代的神經系統(tǒng)發(fā)育。妊娠期甲狀腺炎亦是造成甲狀腺功能減退的原因之一，雖然發(fā)展成典型癥狀的甲狀腺功能減退癥概率較小，但僅僅TPOAb陽性對于妊娠結局和子代的影響也值得關注。妊娠期甲狀腺疾病不再是既往觀念中的一個少見疾病。妊娠期檢查甲狀腺功能是必要的，有條件者建議在孕前進行檢測。

六、診斷

鑒于妊娠期甲狀腺功能的生理性變化，應設定妊娠期特異的甲狀腺疾病診斷標準。例如2011年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）頒布的《妊娠期和產后甲狀腺疾病處理指南》所推薦的妊娠TSH 參考值，即T1期0.1～2.5mU／L，T2期0.2～3.0mU／L，T3期0.3～3.0mU／L。2012年中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學及內分泌學會共同制定的《妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》中，支持各醫(yī)院或者地區(qū)建立自己的妊娠期參考值，同時推薦了國內4家醫(yī)院制定的4組妊娠期參考值，可根據(jù)本單位試劑選用妊娠期TSH、FT4參考標準。血清TSH、FT4 參考范圍的確定是正確診斷和治療妊娠期甲狀腺功能減退癥的前提，且如果血清TSH 水平高于10.0 mU／L，無論FT4 水平如何，都可以診斷為臨床甲狀腺功能減退。

七、SCH 治療

較多研究支持妊娠期SCH 增加不良妊娠結局的風險。根據(jù)SCH 程度、是否伴有甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，決定是否應用左旋甲狀腺素（L-T4）治療。TPOAb陽性的SCH，國內指南推薦L-T4 治療；對于TPOAb 陰性的SCH，既不反對，也不推薦L-T4治療。

L-T4用法：TSH 大于妊娠特異參考值上限，起始劑量50μg／d；TSH＞8mU／L，起始劑量75μg／d；TSH＞10mU／L，起始劑量100μg／d。治療目標為控制TSH 達到ATA 指南推薦的不同時期TSH 參考值內。檢測頻度：妊娠前20周，每4周檢測一次甲狀腺功能；26～32周應檢測一次甲狀腺功能。

對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的妊娠婦女，由于沒有足夠的證據(jù)，所以可以治療，也可以不治療。但是需要定期檢測甲狀腺功能，防止其隨著妊娠月份的增加而甲狀腺功能惡化的可能；檢測頻度與SCH 患者相同，發(fā)現(xiàn)血清TSH 升高時給予治療。單純性低T4血癥增加不良妊娠結局和后代神經智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦L-T4治療［28］。

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