王 玲，吳軍林，吳清平*，萬艷娟，張 文

（1.廣東環(huán)凱微生物科技有限公司，廣東 廣州 510663；2.廣東省微生物研究所，廣東 廣州 510070）

山楂降血脂作用和機(jī)理研究進(jìn)展

王 玲1，吳軍林1，2，吳清平2，*，萬艷娟1，張 文1

（1.廣東環(huán)凱微生物科技有限公司，廣東 廣州 510663；2.廣東省微生物研究所，廣東 廣州 510070）

山楂為薔薇科植物山里紅（Crataegus pinnatifida Bge. var. major N.E.Br.）或山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）的干燥成熟果實(shí)。山楂中的降血脂活性物質(zhì)包括總黃酮、三萜酸、植物甾醇、果膠五糖等，山楂與其他有效物質(zhì)（如可用于保健食品的中藥、藥食同源的物質(zhì)）聯(lián)用能發(fā)揮更有效的降血脂作用。山楂通過提高膽固醇7α-羥化酶的表達(dá)水平，抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶、?；o酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，增加低密度脂蛋白受體水平及通過調(diào)控多種脂 肪代謝酶的機(jī)制調(diào)節(jié)血脂。本文闡述山楂活性物質(zhì)的降血脂作用及山楂與其他有效物質(zhì)聯(lián)用的降血脂效果，并闡明山楂降血脂作用的機(jī)制，并對山楂的進(jìn)一步研究進(jìn)行展望。

山楂；生物活性成分；降血脂作用

近年來，高血脂的發(fā)生率呈明顯上升趨勢［1-3］，高血脂能誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脂肪肝等，對人體健康危害極大，因此，預(yù)防和治療高血脂極其重要。山楂為薔薇科植物山里紅（Crataegus pinnatifi da Bge. var. major N.E.Br.）或山楂（Crataegus pinnatifi da Bge.）的干燥成熟果實(shí)，自古藥食兩用，被用來健脾開胃、消食化滯等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，山楂具有降血脂作用，能明顯降低總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HLD-C）水平［4-6］，可以用來預(yù)防和治療高血脂，且沒有毒副作用。本文簡述山楂降血脂活性物質(zhì)及其與其他物質(zhì)聯(lián)用的降血脂效果，并闡述山楂降血脂的作用機(jī)制，以期為山楂的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1　山楂活性物質(zhì)的降血脂作用

山楂降血脂活性物質(zhì)主要有黃酮類化合物如表兒茶素、花青素、金絲桃苷、蘆丁、槲皮素等，三萜酸如熊果酸、齊墩果酸、山楂酸等，植物甾醇有谷甾醇、胡蘿卜苷、豆甾醇等，還有果膠等物質(zhì)［7-9］。由于各活性物質(zhì)的性質(zhì)不同，不同的活性物質(zhì)在降血脂過程中起到的作用也不同，它們之間還可能存在協(xié)同作用。

1.1山楂黃酮的降血脂作用

黃酮及其苷類化合物是山楂中的主要活性化學(xué)成分，總含量可高達(dá)3.62%［10］。劉國生等［11］研究了山楂不同極性提取物的降脂效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂95%乙醇提取物（主要成分為黃酮和脂溶性較高的一些成分）能明顯降低TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平；山楂50%乙醇提取物（主要成分為黃酮）能明顯降低TG水平和升高HDL-C水平；山楂水提取物僅明顯升高HDL-C水平。唐世英等［12］把山楂分離成總黃酮、殘?jiān)?、浸? 個組分，總黃酮是山楂降脂作用的主要成分，殘?jiān)c總黃酮存在交互作用，兩者合用時(shí)降低TG水平的作用加強(qiáng)。劉北林等［13］對山楂黃酮進(jìn)行了提取，結(jié)果表明總黃酮含量 達(dá)到85.60%，并研究了山楂黃酮的降血脂作用，發(fā)現(xiàn)山楂黃酮能夠降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平。黃文文 等［14］研究發(fā)現(xiàn)黃酮單體槲皮素和金絲桃苷為山楂中 抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzy me A，HMG-CoA）還原酶活性的主要成分，且單體之間存在協(xié)同作用。

1.2山楂三萜酸和植物甾醇的降血脂作用

熊果酸是山楂三萜酸的主要成分，林科等［15］研究了熊果酸對小鼠的降血脂作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)防組和治療組均能一定程度地降低高脂乳劑喂養(yǎng)小鼠的TC、TG、LDL水平，升高HDL-C水平。Lin Yuguang等［16］研究發(fā)現(xiàn)，山楂三萜酸能顯著降低極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和LDL水平，三萜酸的主要成分齊墩果酸和熊果酸單獨(dú)使用時(shí)對VLDL、LDL和總膽固醇也具有一定的作用效果，但是都不顯著。

董賀等［17］從山楂中提取物出了植物甾醇--谷甾醇，并研究了其降血脂作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量的谷甾醇均能降低TG、TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平。

1.3山楂果膠的降血脂作用

山楂中果膠含量很高，可達(dá)到20.5%［18］。Zhu Rugang等［19］研究發(fā)現(xiàn)山楂果膠五糖（haw pectin pentasaccharide，HPPS）（糖醛酸含量為99.7%）能顯著降低TC、LDL-C和肝臟TC水平。Li Tuoping等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HPPS顯著降低大鼠肝臟TG水平，降低甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶和磷脂酸磷酸水解酶的活性、mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平。

2　山楂與其他物質(zhì)聯(lián)用的降血脂 作用

2.1山楂與可用于保健食品的中藥配伍

學(xué)者們研究了山楂與其他可用于保健食品的中藥配伍的降血脂效果，彭小明［21］用丹參、首烏、山楂水煎去渣，得藥汁給高血脂癥患者服用。三藥合飲，功在活血通絡(luò)、調(diào)節(jié)氣機(jī)，能顯著降低TC、TG、LDL-C水平。周夏興等［22］用干山楂、枸杞子開水浸泡得山楂杞子飲，給予高血脂癥患者基礎(chǔ)治療加服山楂杞子飲，療程6 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC、TG和LDL-C水平顯著降低。

2.2山楂與其他藥食同源物質(zhì)有效成分的聯(lián)用

Luo Yangchao等［23］用黑木耳多糖、山楂多酚和葛根多酚組成混合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種混合物能增強(qiáng)血清和肝臟抗氧化水平，降低血清一氧化氮（nitrogen oxide，NO）、肝臟HMG-CoA還原酶水平，并且能降低肝臟中脂肪的沉積，保持血脂水平正常。Lim等［24］研究了山楂和溫州蜜柑皮提取物聯(lián)用對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喂食聯(lián)用物的小鼠體質(zhì)量、肝質(zhì)量以及附睪脂肪組織、血清TC、TG水平，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）活性顯著低于高脂組小鼠。Lin Yuguang等［16］研究了山楂提取物與植物甾醇聯(lián)用的降脂效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，降脂效果要好于單獨(dú)使用山楂提取物或植物甾醇。谷仿麗等［25］研究發(fā)現(xiàn)山楂總黃酮聯(lián)合茶多酚可顯著降低大鼠血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，顯著降低血清及肝組織丙二醛（malo naldehyde ，MDA）水平，明顯增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，大鼠肝指數(shù)明顯降低，肝細(xì)胞脂肪化程度明顯減輕。

2.3山楂與其他有效成分聯(lián)用的最佳配比

由于各有效成分發(fā)揮降血脂作用的劑量和機(jī)制不同，因此幾種物質(zhì)聯(lián)用的配比不同，發(fā)揮的降血脂作用也不同。李亞紅等［26］研究了丹皮酚和山楂黃酮以不同劑量配伍對高脂血癥小鼠膽 固醇安排的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹皮酚與山楂黃酮以2∶1（m/m）的比例為最佳劑量配比，降脂效果最佳，明顯優(yōu)于兩者單獨(dú)使用以及血脂康（一種降脂藥物）的降脂效果。黎海彬等［27］研究了決明子、山楂提取物不同配比的降血脂作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)決明子與山楂提取物以1∶3（m/m）配比的降脂效果最強(qiáng)。

3　山楂降血脂作用的機(jī)理研究

3.1提高膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的表達(dá)水平

CYP7A1是肝臟合成并促使膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸的限速酶，對維持體內(nèi)膽固醇代謝平衡起到關(guān)鍵作用。Kwok等［28］研究了山楂的降脂和保護(hù)血管作用，給小鼠服用山楂的80%乙醇提取物（1 mg提取物中含有綠原酸（ 0.750±0.017） μg、金絲桃苷（0.561±0.009） μg、異槲皮素（0.28 7±0.003） μg、槲皮素（0.086±0.001） μg），持續(xù)4 周時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂提取物能顯著降低血清TC含量、恢復(fù)大動脈舒張、改善動脈粥樣硬化癥狀，通過減少肝臟脂質(zhì)起到保護(hù)肝臟的作用，主要作用機(jī)制是山楂提取物通過上調(diào)肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)促 使膽汁酸大量排出。

3.2抑制HMG-CoA還原酶表達(dá)

HMG-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程中的限速酶。Ye Xiao li等［29］從山楂中分離出了HMG-CoA還原酶抑制劑并且評估了它們的降血脂效果。從山楂中分離出的4 種HMG-CoA還原酶抑制劑單體分別是槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁、綠原酸，這4 種HMG-CoA還原酶抑制劑之間存在協(xié)同作用，各單體單獨(dú)降血脂效果不明顯，但4 種單體的混合物能顯著降低血清TC、TG和LDL-C的含量。

3.3抑制酰基輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl CoA：cholesterol acyltransferase，ACAT）活性

ACAT是細(xì)胞內(nèi)唯一催化游離膽固醇和長鏈脂肪酸合成膽固醇酯的酶，抑制體內(nèi)的ACAT活性可減少食物中的膽固醇及隨膽汁排泄的膽固醇在小腸的吸收，減少肝臟中膽固醇酯的生成及極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的分泌。Lin Yuguang等［16］給倉鼠服用山楂的二氯甲烷提取物（主要成分為山楂三萜酸，如齊墩果酸和熊果酸），結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂二氯甲烷提取物能顯著降低倉鼠的血脂水平；體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂提取物可以抑制ACAT活性，從而抑制膽固醇的合成。

3.4激活過氧化物酶體增殖物激活受體-α（peroxisome proliferator activated receplor-α，PPAR-α）及提高其在肝臟中的表達(dá)水平

PPAR-α是脂肪酸氧化酶基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控因子，調(diào)節(jié)脂類的攝取和氧化。激活PPAR-α可以減少食物攝取量，抑制體質(zhì)量增加，改善血脂異常狀況，著名的高血脂治療藥物貝特類降脂藥及其衍生物就是PPAR-α激活劑。Kuo等［30］發(fā)現(xiàn)山楂的80%乙醇提取物（山楂黃酮）能夠激活脂肪細(xì)胞組織中PPAR-α表達(dá)，減少倉鼠的食物攝取量，降低體質(zhì)量和脂肪組織質(zhì)量；降低血清TC、TG、LDL-C含量，增加血清HDL-C含量。Niu等［31］通過更進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高脂小鼠口服山楂的80%乙醇提取物后，肝臟內(nèi)PPAR-α和PPAR-α調(diào)控的β-氧化相關(guān)酶的表達(dá)量增加，促使脂肪氧化降解和血脂水平減少。

3.5增加低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）水平

機(jī)體內(nèi)大部分LDL-C是通過LDLR介導(dǎo)的途徑吸收入肝臟和肝外組織，再經(jīng)代謝清除。因此LDLR影響到LDL-C清除速率的快慢，從而能夠調(diào)節(jié)血漿脂蛋白水平。林秋實(shí)等［32］利用蛋白質(zhì)印記法研究山楂及山楂黃酮預(yù)防大鼠脂質(zhì)代謝紊亂的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂及山楂黃酮能顯著增加大鼠肝臟LDLR表達(dá)水平，表明山楂及山楂黃酮主要通過調(diào)節(jié)大鼠肝臟LDLR轉(zhuǎn)錄水平來預(yù)防脂質(zhì)代謝紊亂。羅先欽等［33］發(fā)現(xiàn)經(jīng)山楂黃酮治療的大鼠肝細(xì)胞LDLR mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均升高，從而起到調(diào)控脂肪代謝的作用。

3.6通過調(diào)控多種脂肪代謝相關(guān)酶調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇水平

謝偉華等［34］研究發(fā)現(xiàn)山楂黃酮（總黃酮純度≥90%）通過調(diào)控脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）、激素敏感酯酶（hormone-sensitive lipase，HSL）、甘油三酯水解酶（Triacylglycerol hydrolase，TGH）和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1C（sterol regulatory element-binding protein 1C，SREBP-1C）基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)（尤其是HSL、SREBP-1C），共同調(diào)控小鼠脂質(zhì)代謝水平。Zhu Rugang等［19］研究了山楂有效成分果膠五糖對高脂小鼠的降血脂作用，結(jié)果顯示山楂果膠五糖可顯著降低高脂小鼠血清TC、LDL-C水平和肝臟TC水平，抑制肝臟HMG-CoA還原酶、ACAT的活性及其基因的表達(dá)，同時(shí)增加CYP7A1的表達(dá)，下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2（SREBP-2）的表達(dá)和增加LDL-C接受點(diǎn)。Shin等［35］研究發(fā)現(xiàn)山楂提取物調(diào)節(jié)SREBP-1C、FAS、SREBP-2的表達(dá)、減少甘油三酯和膽固醇的合成，增加載脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1，apoA-1）基因表達(dá)和血清HDL-C水平。

4　結(jié) 語

山楂中所含有的活性物質(zhì)使其具有降血脂功能，但各活性物質(zhì)是單獨(dú)作用還是協(xié)同作用需要進(jìn)一步的研究證明，以便指導(dǎo)保健食品和降血脂藥物的開發(fā)。

由于山楂具有獨(dú)特的風(fēng)味和多種保健功能，已被加工成果醬果凍、復(fù)合飲料等多種形式的食品［36-39］。目前的研究多集中于各種產(chǎn)品的配方及加工工藝，但是很 少有研究關(guān)注各種加工方法對山楂有效成分的影響，因此今后需要加強(qiáng)此方面的研究，確定山楂經(jīng)各種方法加工后是否仍具有降血脂的功效。

由于高脂血癥發(fā)病率的逐漸上升，人類對自身的健康也越來越重視，以山楂為原料制成的具有明確降血脂保健功能的食品以及無毒副作用的藥物將會受到大眾的歡迎和青睞。

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［39］ 林標(biāo)聲， 羅茂春. 蛹蟲草-山楂復(fù)合保健飲料的研制［J］. 食品科學(xué)，2013， 34（4）： 293-297.

A Review of the Lipid-Lowering Activity and Mechanism of Fructus Crataegi

WANG Ling1， WU Junlin1，2， WU Qingping2，*， WAN Yanjuan1， ZHANG Wen1
（1. Guangdong Huankai Microbial Science & Technology Co. Ltd.， Guangzhou 510663， China；2. Guangdong Institute of Microbiology， Guangzhou 510070， China）

Fructus Crataegi （hawthorn） is the dried ripe fruit of Crataegus pinnatifi da Bge. var. major N.E.Br. or Crataegus pinnatifi da Bge. The bioactive components associated with the hypolipidemic effect of Fructus Crataegi include total flavones， triterpenic acids， plant sterols， pectin pentasaccharide， and so on. The lipid-lowering effect of hawthorn fruit is enhanced by combination with other Chinese herbal medicinal materials or edible and medicinal m aterials. Hawthorn lowers plasma lipid by increasing PPAR-α expression in liver， inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase andintestinal ACAT activities， enhancing LDLR level and modulating lipid-related enzyme activities. In this review， we summarize recent progress in understanding the hypolipidemic effect of bioactive components from hawthorn alone and in combination with other bioactive materials and elucidate the mechanisms involved. Moreover， future perspectives for hawthorn research are discussed.

hawthorn； bioactive component； hypolipidemic effect

TS201.2

A

1002-6630（2015）15-0245-04

10.7506/spkx1002-6630-201515045

2014-09-13

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31271940）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（31000762）；廣州市珠江科技新星專項(xiàng)（2013J2200079）

王玲（1984—），女，工程師，碩士，研究方向?yàn)楣δ苄允称?。E-mail：wlnlqj@126.com

吳清平（1962—），男，研究員，博士，研究方向?yàn)槭称钒踩c監(jiān)測。E-mail：wuqp203@163.com