李蓓茜，王安

1.中南大學湘雅級預防醫(yī)學類本科生，長沙 410078 2.上海市徐匯區(qū)疾病預防控制中心，上海 200237 3.中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生毒理學系，長沙 410078

擬除蟲菊酯殺蟲劑的毒性和健康危害研究進展

李蓓茜1,2，王安3,*

1.中南大學湘雅級預防醫(yī)學類本科生，長沙 410078 2.上海市徐匯區(qū)疾病預防控制中心，上海 200237 3.中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生毒理學系，長沙 410078

在現(xiàn)今世界范圍內(nèi)，擬除蟲菊酯殺蟲劑已被廣泛應用于防治農(nóng)業(yè)病蟲害以及用作室內(nèi)殺蟲劑，因此對人類日常生活產(chǎn)生重要影響。擬除蟲菊酯殺蟲劑的急性毒性研究已經(jīng)有較多成果和進展，但對其長期慢性影響至今仍缺乏明確論證。此綜述從PubMed、EBSCO和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫收集了國內(nèi)外已發(fā)表的、有關擬除蟲菊酯殺蟲劑的動物實驗、人群調(diào)查和實驗室檢驗的長期、慢性影響的典型研究論文，并從中篩選出擬除蟲菊酯殺蟲劑的神經(jīng)毒性、生殖發(fā)育毒性、免疫毒性與腫瘤研究等方面的研究進展，綜述長期接觸擬除蟲菊酯殺蟲劑可能對人體產(chǎn)生的神經(jīng)、生殖及免疫系統(tǒng)方面的危害，為進一步研究和開發(fā)無害化農(nóng)藥殺蟲劑提供參考思路。

擬除蟲菊酯殺蟲劑；健康危害；毒性效應

1　擬除蟲菊酯殺蟲劑概述(Introduction of Pyrethroid Pesticides)

擬除蟲菊酯(pyrethroid)是一類類似于天然除蟲菊屬中天然除蟲菊素(pyrethrin)的有機化學合成物，它是由天然除蟲菊素改變結(jié)構(gòu)后發(fā)展而來[1]，并在20世紀70年代迅速發(fā)展成為一種新型農(nóng)藥，取代了之前的有機氯農(nóng)藥而被廣泛使用。到目前為止國內(nèi)登記的擬除蟲菊酯殺蟲劑產(chǎn)品近80個，菊酯殺蟲劑已經(jīng)發(fā)展成為第二大農(nóng)藥殺蟲劑品種[2]。擬除蟲菊酯殺蟲劑具有更高的光穩(wěn)定性，并且可以保留天然擬除蟲菊素的殺蟲活性，它還對哺乳動物的急性毒性相對較低[3]。因擬除蟲菊酯殺蟲劑對作物和多種蟲害具有高選擇性、高效率、低毒性、快速殺蟲和少殘留等優(yōu)點，在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中占據(jù)了較大市場份額[4]。擬除蟲菊酯的分子構(gòu)型及作用機制與除蟲菊素相似，它們都是通過破壞軸突離子通道而影響神經(jīng)功能的有毒性物質(zhì)[5]。根據(jù)擬除蟲菊酯的結(jié)構(gòu)中是否含有氰基，可將其分為I型和II型兩型，其中I型擬除蟲菊酯殺蟲劑分子構(gòu)型中不含氰基，II型則含有氰基。由于與I型制劑相比較，II型制劑在環(huán)境中更加穩(wěn)定(光、大氣和溫度)[5]，并且具有高效性和廣譜性，因此II型擬除蟲菊酯類制劑，如氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯等[6-8]，多用做農(nóng)藥普遍使用。

然而，隨著使用擬除蟲菊酯殺蟲劑的普遍增加，也開始顯現(xiàn)出越來越多的相關健康問題。早在20世紀90年代，美國部分民眾就已經(jīng)注意到，兒童暴露于農(nóng)藥可能出現(xiàn)潛在健康影響，因此，美國《食品質(zhì)量與安全條例》規(guī)定，美國環(huán)保局(EPA)在設定食物中農(nóng)藥的容許檢測值時，要將嬰兒和兒童的累積暴露危險考慮進去[9]。現(xiàn)已知，人類暴露于擬除蟲菊酯殺蟲劑的急性癥狀有呼吸困難、咳嗽、支氣管痙攣、惡心和嘔吐、頭痛等[10]，并且也有皮膚變態(tài)反應[11]。雖然暴露于擬除蟲菊酯殺蟲劑的長期效應還不確切，但是已有研究表明，擬除蟲菊酯殺蟲劑是神經(jīng)毒物，新生兒和成人暴露于此殺蟲劑可能會產(chǎn)生發(fā)育神經(jīng)毒性、生殖毒性和免疫系統(tǒng)毒性[12-14]。

2　神經(jīng)毒性(Neurotoxicology)

擬除蟲菊酯殺蟲劑殺蟲的基本作用原理是對電壓敏感型鈉離子通道的效應[6]。了解對擬除蟲菊酯殺蟲劑最敏感的電壓敏感型鈉離子通道在神經(jīng)發(fā)育過程中的作用時長和位置表達，有助于理解和解釋在發(fā)育過程中暴露于此殺蟲劑的影響[15]。擬除蟲菊酯對神經(jīng)細胞內(nèi)鈣、肌醇磷脂系統(tǒng)和離子通道都有影響。其對Na+通道的毒作用特點為低劑量的激活作用和高劑量的抑制作用；對Ca2+通道的影響亦表現(xiàn)為低劑量激活、高劑量抑制作用，但激活作用較弱而抑制作用明顯[16]。至于擬除蟲菊酯殺蟲劑的神經(jīng)毒性作用與年齡是否相關，現(xiàn)在有研究表明，毒物代謝動力學和非毒物效應動力學因素，是造成年輕和老年動物對這種農(nóng)藥易感性不同的重要原因[17]。

據(jù)一些研究報道，在暴露于擬除蟲菊酯殺蟲劑停止很長一段時間后，動物依舊表現(xiàn)出持續(xù)性的行為和神經(jīng)化學方面的改變。意大利曾有一例19個月齡女嬰病例，該患兒因誤食聯(lián)苯菊酯和丙烯菊酯的混合農(nóng)藥，出現(xiàn)了周期性攣縮性強直和昏迷[18]。Ahlbom等[19]將新生大鼠暴露于不同濃度的丙烯菊酯(I型)，發(fā)現(xiàn)丙烯菊酯在新生小鼠體內(nèi)對毒蕈堿膽堿能受體有劑量依賴性，并能造成永久性的毒蕈堿膽堿能受體改變和對成年大鼠肌肉活動能力的改變。另有研究發(fā)現(xiàn)，使用了三氟氯氰菊酯染毒的大鼠有潛在的逃避學習的多動行為[20-21]，而使用溴氰菊酯的雌性和雄性大鼠則沒有出現(xiàn)多動行為[22]。Shafer等[15]建議使用生物模型來研究神經(jīng)毒性，他們提到，有一項研究運用了以生物為基礎的劑量反應型模型來研究高綠鹽酸與發(fā)育神經(jīng)毒性[23]；他們認為，應用模型可以增強從動物到人體的研究可信度，可以測試一種毒物在動物體內(nèi)的作用方式與人體是否相關。

除了嚙齒類動物的實驗研究，擬除蟲菊酯殺蟲劑對魚類也有神經(jīng)毒性。王健等[24]發(fā)現(xiàn)，被高效氯氰菊酯污染的斑馬魚出現(xiàn)了體軸彎曲，有些在發(fā)育過程中形成獨眼現(xiàn)象。也有研究指出，鯉魚暴露于擬除蟲菊酯殺蟲劑后出現(xiàn)無規(guī)律的游動、上下翻動等異常行為[25]。張征等[26]將擬除蟲菊酯殺蟲劑對水生態(tài)系統(tǒng)的毒性作用作了總結(jié)，指出冷水魚比暖水魚對這殺蟲劑更為敏感。

Shelton等[27]在做了人群流行病學調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，如果婦女在懷孕前或者是在孕初期住在有擬除蟲菊酯殺蟲劑使用的地方，那么她們所生的孩子患自閉癥譜系障礙和發(fā)育遲緩的幾率將大大增加，得到其相對危險度的OR值在1.7～2.3之間。使用有機磷農(nóng)藥也會增加罹患自閉癥的危險性[28]。因此，可以推測擬除蟲菊酯殺蟲劑是造成神經(jīng)發(fā)育障礙的一個危險因素。

由此可知，擬除蟲菊酯殺蟲劑不僅對動物具有神經(jīng)毒性，造成其行為和運動能力異常[28]，還可進一步造成新生兒神經(jīng)障礙，使其成年后生活和學習產(chǎn)生困難[27]。

3　生殖發(fā)育毒性(Reproductive and developmental toxicity)

生殖毒性與一些化學有害物質(zhì)相關從而影響正常的生殖功能，這些有害因素作用于成年男性和孕齡女性的生殖系統(tǒng)，并造成其本身和子代的發(fā)育毒性[29]。已有研究發(fā)現(xiàn)，擬除蟲菊酯類殺蟲劑可能是內(nèi)分泌干擾物(EDCs)[30]，可以阻礙動物的內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，且有環(huán)境雌激素作用[31-32]。毒性物質(zhì)在胚胎植入的前后可能引起胚胎的死亡或者是程度不等的器官畸形發(fā)生[33]。擬除蟲菊酯殺蟲劑的使用會造成DNA損傷，所以它首先可以增加精子頭部畸形的數(shù)量，然后使這些精子發(fā)生退化并最終死亡[34]。雄性動物不育與擬除蟲菊酯殺蟲劑有緊密相關性，與雌性動物胎產(chǎn)數(shù)減少也有關聯(lián)。

氯氰菊酯和高效氯氰菊酯具有環(huán)境雌激素作用[35]，進入人體和動物體后，模擬雌激素作用或改變雄激素活性。已有動物實驗發(fā)現(xiàn)，氯氰菊酯和高效氯氰菊酯可產(chǎn)生明顯的雄性生殖毒性。例如，成年雄性大鼠在用不同劑量的氯氰菊酯處理過后，其精液或睪丸中精子數(shù)量減少，生育能力下降[36]，致使雌性大鼠產(chǎn)仔數(shù)減少。經(jīng)氯氰菊酯染毒后，雄性小鼠睪丸重量減小，并有退行性改變，精子數(shù)量減少[37]。Kumar等[38]的試驗也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氯氰菊酯處理的小鼠其精子頭部出現(xiàn)異常，并呈劑量-反應關系。在對雌性小鼠的灌胃試驗中發(fā)現(xiàn)，氯氰菊酯可以改變雌性小鼠的生殖器官，使卵巢、子宮的重量增加，并且使陰道開口提前[39]。

擬除蟲菊酯殺蟲劑不僅對嚙齒類動物有生殖毒性，而且對一些魚類、蜂類和家蠶同樣有很強的毒性[40]。王健等[24]選用 0.05 mg·L-1、0.1 mg·L-1、0.2 mg·L-1、0.6 mg·L-1、1 mg·L-15個梯度濃度的高效氯氰菊酯溶液，對斑馬魚的胚胎進行染毒處理后，發(fā)現(xiàn)高效氯氰菊酯農(nóng)藥對斑馬魚胚胎有嚴重的致畸作用，出現(xiàn)體軸彎曲和獨眼，這種致畸性呈現(xiàn)劑量依賴性。

擬除蟲菊酯殺蟲劑在體內(nèi)代謝后的生物標志物和精子參數(shù)也有很強的相關性。Meeker等[41-42]經(jīng)過2次人群調(diào)查并結(jié)合實驗室試驗結(jié)果，在某男性不育醫(yī)院共收集到532人的尿液，檢測尿中TCP(3,5,6-三氯吡啶-2-醇鈉)后，發(fā)現(xiàn)其與精子濃度和活動能力相關性不甚明顯。Xia等[43]收集并檢測了某男性不育醫(yī)院的376名患者尿中的3-PBA(3-苯氧基苯甲酸)，結(jié)果顯示雖然經(jīng)過調(diào)整的3-PBA百分位數(shù)的升高提示與精子數(shù)量相關，但經(jīng)過統(tǒng)計學分析后發(fā)現(xiàn)這些患者的精子數(shù)量、精子的活動能力與3-PBA并無明顯相關性。同樣是收集尿液檢測3-PBA，Ji等[44]發(fā)現(xiàn)，3-PBA的水平與精子DNA斷裂和精子濃度有明顯的相關性。采用生物標記法檢測接觸過擬除蟲菊酯殺蟲劑的孕婦時發(fā)現(xiàn)，孕婦的頭發(fā)和出生胎兒的胎糞中有不同濃度的擬除蟲菊酯類農(nóng)藥的殘留[45]。

由此可知，擬除蟲菊酯殺蟲劑雖然對哺乳動物的急性毒性較低，但是長期的使用仍會對動物和人體的生殖系統(tǒng)都有不同程度的危害，造成生育能力和質(zhì)量的下降，并有可能危害后代的健康。

4　免疫毒性與腫瘤(Immunotoxicology and tumor)

毒理學研究發(fā)現(xiàn)，擬除蟲菊酯殺蟲劑對免疫系統(tǒng)的保護有抵抗作用，并且可能造成淋巴結(jié)和脾臟的損害[46]。已有的研究機制解釋擬除蟲菊酯殺蟲劑的使用會引起脾臟抗體生成細胞數(shù)量增加并且加強自然殺傷細胞(NK)的活動能力以此來激活免疫系統(tǒng)。此外也會伴有胸腺的重量減輕和腸系膜淋巴結(jié)重量的增加[47]。擬除蟲菊酯殺蟲劑能夠通過改變免疫系統(tǒng)的晝夜節(jié)律以及細胞因子而發(fā)揮作用[48]。擬除蟲菊酯殺蟲劑與腫瘤的關系，從細胞水平來說，癌癥細胞中的間隙連接水平常趨向于低調(diào)節(jié)，并且已有證據(jù)表明間隙連接細胞間通訊的缺失是造成癌變的重要步驟[49]。而擬除蟲菊酯殺蟲劑中化學性質(zhì)對細胞(小鼠胚胎成纖維細胞Balb/c3T3)中的間隙連接有抑制作用，可以導致肝腫瘤[50]。

Nagarjuna等[51]將大鼠暴露于41 mg·kg-1體重的氯氰菊酯，并以單倍劑量、雙倍劑量和多倍劑量進行免疫系統(tǒng)毒理測試，經(jīng)組織病理學檢查，觀察到這些大鼠的十二指腸、肺和睪丸發(fā)生了從輕度到重度的不同程度病理學改變。George等[52]通過雙向凝膠電泳，得到每塊經(jīng)溴氰菊酯處理和經(jīng)苯并芘(B[a]P)處理的小鼠皮膚凝膠中有500～700個蛋白質(zhì)位點，其中有20個位點的表達水平相對一致而與其他的蛋白存在表達差異，并且有5種蛋白與小鼠皮膚移植的腫瘤上皮細胞和人角化細胞HaCaT細胞相關，這5種蛋白分別是碳酸酐酶III(CA 3)、人抗氧化蛋白-2(Prx 2)、鈣周期蛋白、超氧化物歧化酶[Cu-Zn](Sod 1)以及泛素(Ub)，它們都是與腫瘤形成相關的關鍵蛋白。但早期的動物實驗并未發(fā)現(xiàn)擬除蟲菊酯殺蟲劑有明顯的致癌作用[11]。Rusiecki等[53]對49 093名合成除蟲菊酯殺蟲劑施用者進行了農(nóng)業(yè)健康研究(AHS)調(diào)查，最終得到結(jié)論，合成除蟲菊酯與惡性腫瘤無聯(lián)系，或者說，合成除蟲菊酯與黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤以及與直腸、肺等相關癌癥無關聯(lián)。

兒童對環(huán)境中有害因素有易感性，容易受到農(nóng)藥殺蟲劑的危害[54]，導致兒童腫瘤發(fā)生的危險率增加。急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童易患的惡性腫瘤之一。在上海進行的一項以醫(yī)院為基本單位的病例-對照研究中[55]，研究者將176名0～14歲的患有ALL的兒童和180名有可比性的患兒配對后，將這些兒童的尿液中代謝物(3-PBA，順式和反式DCCA)進行了分析，檢測了罹患ALL的兒童尿液中5項非特異性擬除蟲菊酯殺蟲劑代謝物作用。最終發(fā)現(xiàn)，ALL患兒尿液中擬除蟲菊酯殺蟲劑的代謝物檢出量明顯高于對照組，由此推測，使用擬除蟲菊酯殺蟲劑可能增加兒童患ALL的風險。

雖然接觸擬除蟲菊酯殺蟲劑可能增加免疫系統(tǒng)疾病和腫瘤的風險，但人類癌癥與擬除蟲菊酯殺蟲劑的暴露資料卻是有限的[53]，也還沒有直接的證據(jù)顯示擬除蟲菊酯殺蟲劑直接引發(fā)腫瘤，直到目前仍然存在相互矛盾的結(jié)果[11,52-53]。

5　總結(jié)(Conclusion)

擬除蟲菊酯殺蟲劑使用變得日益廣泛，它已經(jīng)從農(nóng)業(yè)生產(chǎn)逐漸滲透至人類日常生活中，如何有效處理擬除蟲菊酯殺蟲劑在環(huán)境中的遷移、降解及對有益生物和人體健康的影響，是當代醫(yī)學必須解決的一個重要課題。

從收集到的論文中我們可以初步得出結(jié)論，擬除蟲菊酯殺蟲劑的長期使用會給人體健康帶來極大危害。此類殺蟲劑可以通過直接接觸和吸入[56]等途徑進入人體，作用于不同的組織器官，損害組織器官功能。孕齡婦女和兒童都是易感人群，因此，保護易感人群是我們要解決的另一問題。也有研究提出，補充維生素E對預防因暴露于擬除蟲菊酯殺蟲劑引起的內(nèi)分泌失調(diào)和胚胎死亡有效[33]。

但是僅僅依靠上述這些論著，還不足以體現(xiàn)研究方法上的進展。目前關于人體對擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露的研究，主要還是使用生物代謝標記物的方法，試圖找出健康損害與農(nóng)藥的關聯(lián)。但是，由于生物標記物本身會受其他人體內(nèi)外物質(zhì)的影響，因此需要開發(fā)準確說明擬除蟲菊酯殺蟲劑就是造成健康損害的直接因素的方法。

在農(nóng)藥使用安全方面，應該杜絕過度使用農(nóng)藥，按照推薦的方法使用農(nóng)藥，以降低殘留，并且要對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者及易感人群做好早期預防工作，以此保障環(huán)境安全，保障人們的健康。

致謝：感謝上海交通大學圖書館李芳、張潔提供了文獻幫助。感謝兩位匿名審稿人及編輯的詳細修改意見和審閱。然文責自負。

通訊作者簡介：王安(1964-)，男，醫(yī)學博士，副教授，主要研究方向肝腎毒理學，發(fā)表學術論文30余篇。

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A Review on the Toxicity of Pyrethroid Pesticides and Their Harms to Population Health

Li Beixi1,2, Wang An3,*

1. Undergraduate Class 2010 of Preventive Medicine, Xiangya School of Public Health, Central South University, Changsha 410078, China 2. Xuhui District Center for Disease Control & Prevention, Shanghai 200237, China 3. Department of Toxicology, Xiangya School of Public Health, Central South University, Changsha 410078, China

23 March 2015accepted 21 May 2015

Currently, pyrethroid pesticides have been widely used as insect killers in agricultural field and indoor environment worldwide, thus yielding an important impact on daily life of the public. The long-term and chronic effects of pyrethroid pesticides remain unreported in spite of studies on their acute toxic effects. Based on the related publications indexed by PubMed, EBSCO and China National Knowledge Infrastructure (CNKI), we summarized the findings of researches on toxic experiments, investigations, and laboratory tests regarding to pyrethroid pesticides up to today. In conclusion, long-term exposure to pyrethroid pesticides may have toxic effects onnervous system, reproductive system and immune system.In addition, long-term exposure to pyrethroidpesticides may cause tumors. This review provides directions and ideas for future studies.

pyrethroid pesticides; health hazards; toxic effect

李蓓茜(1991-)，女，醫(yī)學學士，研究方向為衛(wèi)生毒理學，E-mail: vergriffene_aye@163.com；

Corresponding author)， E-mail: csuwang@csu.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20150323013

2015-03-23 錄用日期：2015-05-21

1673-5897(2015)6-029-06

X171.5

A

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