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      過氧化物酶體生物發(fā)生研究進(jìn)展

      2015-04-08 22:16:45孫雪培姜玲玲
      生物學(xué)雜志 2015年2期
      關(guān)鍵詞:膜蛋白過氧化物復(fù)合體

      孫 艷, 孫雪培, 姜玲玲, 石 蕓

      (河北醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究室, 河北 石家莊 050017)

      過氧化物酶體生物發(fā)生研究進(jìn)展

      孫 艷, 孫雪培, 姜玲玲, 石 蕓

      (河北醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究室, 河北 石家莊 050017)

      過氧化物酶體是存在于真核細(xì)胞中的一種亞細(xì)胞器, 主要功能是參與脂肪酸等脂質(zhì)的代謝過程和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。近年來研究發(fā)現(xiàn), 多種疾病都與過氧化物酶體的生物發(fā)生異常有關(guān)。過氧化物酶體的生物發(fā)生指過氧化物酶體的形成過程, 包括從頭合成和分裂增殖兩條途徑。兩條途徑中, 參與過氧化物酶體生物發(fā)生的蛋白質(zhì), 即peroxin (PEX)的基因發(fā)生突變, 會導(dǎo)致過氧化物酶體生成障礙, 引起疾病的發(fā)生。因此, 就過氧化物酶體生物發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述, 有助于為相關(guān)疾病的診斷和治療提供參考和依據(jù)。

      過氧化物酶體;peroxin;過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病

      過氧化物酶體是存在于真核細(xì)胞中的一種亞細(xì)胞器, 呈圓形, 直徑0.1~1 μm, 由單層膜包裹, 內(nèi)含各種代謝酶類, 不含DNA成分, 其主要功能是參與脂質(zhì)代謝, 如極長鏈脂肪酸(very long chain fatty acid, VLCFA)的分解代謝和縮醛磷脂、膽固醇等的合成代謝[1]。除此之外, 過氧化物酶體還能失活過氧化氫等毒性物質(zhì), 使細(xì)胞免受這些有毒物質(zhì)的損害。如果細(xì)胞中過氧化物酶體的數(shù)量減少或完全缺失, 都會導(dǎo)致其功能異常而引起疾病的發(fā)生, 如神經(jīng)退行性疾病、過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病(peroxisomal biogenesis disease, PBD)等。因此, 過氧化物酶體正常功能的發(fā)揮也依賴于其生物發(fā)生過程的正常進(jìn)行。正是由于過氧化物酶體與疾病的這種密切關(guān)系, 使過氧化物酶體的生物發(fā)生成了近年研究的一個熱點, 并取得了一定的進(jìn)展, 本文對近些年過氧化物酶體生物發(fā)生的研究進(jìn)展作一綜述, 以期為相應(yīng)疾病的深入研究提供參考和依據(jù)。

      1 過氧化物酶體生物發(fā)生概述

      過氧化物酶體的生物發(fā)生, 即過氧化物酶體的形成過程, 主要指過氧化物酶體單層膜的形成以及在膜基礎(chǔ)上的各種蛋白質(zhì)的正確組裝。構(gòu)成過氧化物酶體的蛋白質(zhì)有兩類: 膜蛋白(peroxisomal membrane protein, PMP)和基質(zhì)蛋白?;|(zhì)蛋白主要指位于過氧化物酶體基質(zhì)中的各種酶蛋白, 而膜蛋白定位于過氧化物酶體的單層膜, 除了某些與過氧化物酶體功能相關(guān)的蛋白外, 還包括一類參與過氧化物酶體生物發(fā)生的蛋白質(zhì), 稱為peroxin, 簡寫為PEX, 由核基因pex編碼, 目前已發(fā)現(xiàn)30多種[1]。膜蛋白和基質(zhì)蛋白, 只有正確組裝在一起, 才能形成成熟的過氧化物酶體。

      以往的觀點認(rèn)為, 過氧化物酶體與線粒體一樣, 既然都參與脂質(zhì)代謝, 在功能上有相似的地方, 那么, 過氧化物酶體的生物發(fā)生也應(yīng)該與線粒體一樣, 是由現(xiàn)有的過氧化物酶體分裂而來[2]。但近年的研究發(fā)現(xiàn), 除了能通過自身的分裂來進(jìn)行增殖, 即分裂增殖模式, 過氧化物酶體還能由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生, 即先由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過出芽的方式釋放未成熟的囊泡狀結(jié)構(gòu), 這種囊泡狀結(jié)構(gòu)稱為過氧化物酶體前體, 然后, 過氧化物酶體前體再在胞質(zhì)中裝配為成熟的過氧化物酶體, 這種模式稱為過氧化物酶體的從頭合成。

      2 過氧化物酶體的從頭合成

      用斷層掃描技術(shù)對小鼠的樹突狀細(xì)胞進(jìn)行三維重建后發(fā)現(xiàn), 細(xì)胞中過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間存在膜的連續(xù)性, 表明過氧化物酶體可以來源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[3]。過氧化物酶體的從頭合成包括3個階段: 膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合、未成熟過氧化物酶體前體的形成以及基質(zhì)蛋白向膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

      2.1 膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合

      Van der Zand[4]等用pex2、pex10等多種膜蛋白基因與黃色熒光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP)基因融合而成的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染酵母細(xì)胞后發(fā)現(xiàn), 黃色熒光總是首先出現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特定區(qū)域, 約300 min后, 再出現(xiàn)在過氧化物酶體上。提示, 這些膜蛋白可能首先定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特定區(qū)域, 然后從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落, 再進(jìn)一步形成過氧化物酶體。表明膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合應(yīng)該是過氧化物酶體從頭合成的第一步。

      利用低等真核系統(tǒng), 如酵母細(xì)胞, 研究PMP的結(jié)構(gòu)特點及其與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜定位的關(guān)系發(fā)現(xiàn), 幾乎所有的膜蛋白都包含一段內(nèi)質(zhì)網(wǎng)引導(dǎo)序列, 稱為膜定位信號(peroxisomal membrane targeting signal, mPTS)。這段序列也可引導(dǎo)PMP定位于過氧化物酶體的單層膜。PMP通常通過跨膜結(jié)構(gòu)結(jié)合于膜的脂質(zhì)雙分子層, 而mPTS多位于這些跨膜區(qū)暴露在腔側(cè)的莖環(huán)結(jié)構(gòu)中[5], 并含有由至少5個氨基酸組成的保守序列, 如啤酒酵母PEX3 mPTS的保守序列為RX-K/R-XK。這些保守序列是mPTS識別膜受體并與其結(jié)合的關(guān)鍵序列。

      PMP在胞質(zhì)游離核糖體合成后, 會在mPTS的引導(dǎo)下, 結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜, 這個過程需要PEX3和PEX19等膜蛋白的介導(dǎo)。在pex19缺失的酵母細(xì)胞, 用細(xì)胞免疫熒光檢測技術(shù)觀察熒光標(biāo)記的各種膜蛋白的定位情況發(fā)現(xiàn), 多數(shù)PMP均不能正確定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng), 但PEX3和PEX22卻不受影響; 而過表達(dá)PEX19后, 這些原本不能正確定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的PMP, 又能重新位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[7-8]。表明, 除PEX3和PEX22外, 大多數(shù)PMP需要PEX19的介導(dǎo)才能定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。PEX3和PEX22如何定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng), 目前尚不清楚。但有研究發(fā)現(xiàn), PEX3可與PEX16結(jié)合, 并通過PEX16錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上[9]; PEX3的氨基末端存在一段保守的信號錨序列, 可能在其定位中發(fā)揮作用[10]。

      PEX19在介導(dǎo)PMP定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時, 首先, PEX19識別并結(jié)合于PMP的mPTS序列, 形成PEX19-mPTS-PMP復(fù)合體, 然后, 此復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)到膜的外側(cè), 與膜上的PEX3結(jié)合, 此過程需要ATP提供能量。結(jié)合后, 復(fù)合體中的PMP部分隨即插入到膜上, 而作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的PEX19則從復(fù)合體上脫離, 重新回到胞質(zhì), 繼續(xù)下一次的轉(zhuǎn)運(yùn)[8,11]。利用PMP24與綠色熒光蛋白(green fluorescent protein, GFP)的融合蛋白作為報告蛋白, 研究PEX19對PMP24的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制發(fā)現(xiàn), PEX19與PMP24的結(jié)合不僅可以增加PMP24的穩(wěn)定性, 而且與未結(jié)合PMP24的PEX19相比, 對PEX3表現(xiàn)出更高的親和性[12], 表明PEX19在介導(dǎo)PMP的定位時, 既發(fā)揮胞質(zhì)受體的功能, 又體現(xiàn)分子伴侶的作用。

      2.2 未成熟前體的形成

      未成熟前體的形成是指過氧化物酶體前體以囊泡形式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的過程。研究發(fā)現(xiàn),pex3缺失的酵母細(xì)胞缺少過氧化物酶體[13]; 而用PEX3-YFP融合蛋白的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染pex3缺失的酵母細(xì)胞[14], 重新引入PEX3后發(fā)現(xiàn), 轉(zhuǎn)染30 min, 黃色熒光出現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng); 60 min, 熒光匯聚到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的特定區(qū)域; 120 min, 熒光呈現(xiàn)出一個圓形結(jié)構(gòu), 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落到胞質(zhì)中。提示, PEX3不僅參與PMP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合, 還參與過氧化物酶體前體的形成過程。但最近Knoops等發(fā)現(xiàn),pex3缺失的酵母細(xì)胞中存在過氧化物酶體前體的囊泡狀結(jié)構(gòu), 但成熟的過氧化物酶體數(shù)量減少[13], 提示, PEX3的作用可能是參與過氧化物酶體前體的成熟, 而非前體本身的形成過程。因此, PEX3是否參與過氧化物酶體前體的形成還需進(jìn)一步確認(rèn)。

      未成熟前體的形成需要PEX19和PEX16的參與。用熒光標(biāo)記的PEX19轉(zhuǎn)染pex19缺失的酵母細(xì)胞后發(fā)現(xiàn), 一定時間后, 熒光出現(xiàn)在從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的過氧化物酶體上[8]。同樣, 用綠色熒光-PEX16的融合蛋白和過氧化物酶體標(biāo)志基因的表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染多種pex3或pex16缺失的哺乳動物細(xì)胞后發(fā)現(xiàn), 綠色熒光出現(xiàn)在原本消失的過氧化物酶體內(nèi)[15]。這些實驗均表明, PEX19和PEX16在未成熟前體的形成中發(fā)揮作用。

      最新的研究發(fā)現(xiàn), 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的囊泡狀前體結(jié)構(gòu)相互之間并非完全相同, 而是包含不同的PMP。Van der Zand[16]等利用雙分子熒光互補(bǔ)實驗觀察不同PMP的定位及其相互作用后發(fā)現(xiàn), 不同的PMP出現(xiàn)在不同的小囊泡前體上, 隨后, 這些囊泡發(fā)生互補(bǔ)融合, 形成具有完整基質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的較大的前體, 以便于接下來基質(zhì)蛋白向膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程, 表明過氧化物酶體的前體具有異質(zhì)性。但這些囊泡如何識別互補(bǔ)囊泡, 如何實現(xiàn)相互融合, 目前尚不清楚。

      2.3 基質(zhì)蛋白向膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

      基質(zhì)蛋白由核基因編碼, 在胞質(zhì)游離核糖體合成。與PMP一樣, 基質(zhì)蛋白的肽鏈上也含有定位序列, 這些序列能夠指引基質(zhì)蛋白透過過氧化物酶體的膜而進(jìn)入其基質(zhì)內(nèi), 因此, 稱為過氧化物酶體定位信號(peroxisomal targeting signal, PTS), 目前發(fā)現(xiàn)的有PTS1和PTS2兩種。多數(shù)基質(zhì)蛋白的C末端含有PTS1, 只有少數(shù)蛋白含有PTS2, 位于N末端。PTS1是由S/A/C-K/R/H-L/H 3個氨基酸組成的三肽序列, 而PTS2的氨基酸組成更加多樣, 為R/K-L/V/I-X5-H/Q-L/A的寡肽序列[17]。

      新合成的基質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入過氧化物酶體的過程, 主要包括3個步驟: 首先, 基質(zhì)蛋白通過PTS與胞質(zhì)中的特異受體結(jié)合形成復(fù)合體, 這些復(fù)合體可運(yùn)輸基質(zhì)蛋白到達(dá)過氧化物酶體膜的外側(cè)。受體有兩種, PEX5和PEX7。具有PTS1的基質(zhì)蛋白與PEX5的親和力高, 與PEX5結(jié)合形成基質(zhì)蛋白-PTS1-PEX5復(fù)合體。而具有PTS2的基質(zhì)蛋白與PEX7的親和力高, 可與PEX7發(fā)生結(jié)合, 不僅如此, 對PEX7與基質(zhì)蛋白形成的復(fù)合體進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析后發(fā)現(xiàn), PEX7在結(jié)合基質(zhì)蛋白的同時, 還與PEX21等其他蛋白相結(jié)合, 提示PEX7可能需要與其他蛋白結(jié)合形成一個更大的復(fù)合體才能發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)活性, 轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制更加復(fù)雜[18]。而攜帶了基質(zhì)蛋白的PEX5, 隨后與膜上的對接復(fù)合體結(jié)合而進(jìn)入過氧化物酶體。對接復(fù)合體的構(gòu)成根據(jù)物種不同而有所差異, 哺乳動物的對接復(fù)合體包括PEX13和PEX14兩種蛋白, 而酵母細(xì)胞的對接復(fù)合體則由PEX13、PEX14和PEX17 3種蛋白組成[19]。進(jìn)入基質(zhì)后, PEX5或PEX7與攜帶的基質(zhì)蛋白解聚, 將其釋放入基質(zhì)中。最后, 空載的PEX5或PEX7再在膜上對接復(fù)合體下游的轉(zhuǎn)位復(fù)合體的作用下, 轉(zhuǎn)出過氧化物酶體, 進(jìn)入胞質(zhì), 繼續(xù)下一次的轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。轉(zhuǎn)位復(fù)合體由3個含有環(huán)指結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)組成, 包括PEX12、PEX10和PEX2[21]。由于PEX5和PEX7能在胞質(zhì)和過氧化物酶體的基質(zhì)間來回穿梭, 因此, 基質(zhì)蛋白向膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)模式也稱為穿梭受體模式。

      3 過氧化物酶體的分裂增殖

      目前公認(rèn)的過氧化物酶體的分裂增殖包括延長、縮窄和分裂3個階段。首先, 過氧化物酶體膜的特定部位發(fā)生極化, 向胞質(zhì)側(cè)伸出小的突起。突起不斷延長(延長階段), 達(dá)到一定長度后, 基質(zhì)蛋白被轉(zhuǎn)運(yùn)到突起中, 使突起發(fā)生膨脹, 但同時, 突起的某些部位向中間縮窄(縮窄階段),使整個突起形成類似串珠的結(jié)構(gòu)。最后, 這些串珠結(jié)構(gòu)在縮窄的部位發(fā)生斷裂(分裂階段), 產(chǎn)生新的過氧化物酶體[22]。

      過氧化物酶體分裂增殖的各個階段都需要特定蛋白質(zhì)的參與, PEX11就是其中重要的一種。研究發(fā)現(xiàn),pex11敲除的酵母細(xì)胞中出現(xiàn)巨型過氧化物酶體, 表明PEX11的缺失可導(dǎo)致過氧化物酶體無法分裂; 而過表達(dá)PEX11后, 巨型過氧化物酶體消失, 正常大小的過氧化物酶體數(shù)量增加[23]。這些實驗確定了PEX11在過氧化物酶體分裂中的作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn), PEX11主要在過氧化物酶體的延長階段發(fā)揮作用。用中性的小單層脂質(zhì)體模擬過氧化物酶體的膜結(jié)構(gòu), 與包含PEX11 N末端的短肽共孵育, 發(fā)現(xiàn)PEX11可與脂質(zhì)體發(fā)生結(jié)合[24], 這種結(jié)合使膜局部的脂質(zhì)成分發(fā)生改變, 導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)的不對稱, 從而使膜發(fā)生彎曲, 表現(xiàn)為局部的突起; PEX11的N末端發(fā)生突變, 則其與膜的結(jié)合能力消失[24]。表明, PEX11參與膜的延長階段。除此之外, PEX11還可募集線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor, MFF)和動力樣蛋白1(dynamin-like protein 1, DLP1)到過氧化物酶體的縮窄區(qū)[25]。DLP1具有GTP酶活性,可水解GTP, 為過氧化物酶體的分裂提供能量。

      4 過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病

      參與過氧化物酶體生物發(fā)生的pex突變, 使上述過氧化物酶體的生物發(fā)生過程不能正常進(jìn)行, 導(dǎo)致成熟的過氧化物酶體缺失而引發(fā)的疾病, 稱為過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病, 即PBD。

      PBD可由不同的pex基因突變引起, 且不同的突變, 臨床表現(xiàn)也不相同。以Zellweger syndrome (ZS)為例, 研究發(fā)現(xiàn), ZS主要由PEX3、PEX16和PEX19的基因突變引起。此3種蛋白參與PMP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合以及過氧化物酶體前體的形成, 這些蛋白基因突變的直接后果是細(xì)胞內(nèi)完全缺失過氧化物酶體。過氧化物酶體缺失, 則經(jīng)其分解的代謝底物, 如VLCFA, 在細(xì)胞內(nèi)累積, 而經(jīng)其合成的代謝底物, 如縮醛磷脂和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA), 則含量降低, 這種變化會對細(xì)胞造成損傷, 最終使患兒表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床表現(xiàn), 如嚴(yán)重的腦發(fā)育畸形和肝、腎等其他器官的功能異常, 患兒常在出生幾個月內(nèi)死亡[26]。而與基質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的pex突變后, 由于基質(zhì)蛋白不能被轉(zhuǎn)運(yùn)入過氧化物酶體, 病理結(jié)果顯示細(xì)胞內(nèi)有血影樣的過氧化物酶體結(jié)構(gòu), 即過氧化物酶體呈現(xiàn)空泡狀, 盡管也可能導(dǎo)致ZS, 但臨床表現(xiàn)、病理和生化異常均較輕, 因此, 此類病人常能存活較長時間[27]。

      5 結(jié)語

      過氧化物酶體的生物發(fā)生主要依靠多種PEX來實現(xiàn),pex突變或PEX蛋白功能缺陷會嚴(yán)重影響過氧化物酶體的生長增殖, 以至不能正常行使其功能, 導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此, 研究過氧化物酶體的生物發(fā)生對多種疾病, 尤其是PBD的診斷和治療具有重要意義。雖然目前為止, 過氧化物酶體的生物發(fā)生過程已初具雛形, 但還有很多問題沒有解決, 比如, 從頭合成和分裂增殖有無物種特異性; 每條途徑在同一物種發(fā)生所需的條件及其調(diào)節(jié)機(jī)制等, 相信隨著分子細(xì)胞生物學(xué)和相應(yīng)實驗技術(shù)的發(fā)展, 有關(guān)過氧化物酶體的眾多疑問將在不久的將來得到解釋。

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      Research progress in peroxisome biogenesis

      SUN Yan, SUN Xue-pei, JIANG Ling-ling, SHI Yun

      (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China)

      Peroxisome is a subcellular organelle in eukaryotic cells. Its main function is involved in the processes of lipid metabolism, such as fatty acids and the regulation of oxidative stress balance. Recent studies have found that some diseases are associated with peroxisome biogenesis abnormalities. Peroxisome biogenesis refers to the formation of peroxisomes, includingdenovosynthesis and fission. In these two pathways, peroxisome biogenesis proteins, namely peroxin (Pex), are mutated leading to peroxisome formation deficiency and finally cause diseases. Therefore, it helps to provide a basis for the diagnosis and therapy related diseases to review the research progress of peroxisome biogenesis.

      peroxisome; peroxin; peroxisomal biogenesis disorders

      2014-08-15;

      2014-09-29

      河北省自然科學(xué)基金(C2011206051); 河北省科技支撐計劃項目(132777181)

      孫艷,碩士研究生, 主要從事過氧化物酶體的脂質(zhì)代謝與老年病的關(guān)系研究,E-mail: sunyan198702@163.com;

      石蕓, 博士, 講師, 主要從事脂質(zhì)代謝與老年病的關(guān)系研究, E-mail: shycaoer@163.com。

      Q26; R362

      A

      2095-1736(2015)02-0083-04

      doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2015.02.083

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