李 猛 孔德榮 朱俊敬 李文學 劉小俊 付慧鵬 殷 曉 趙青霞 趙中健 馬闖勝 張麗霞 奈效禎 張淑芳 邱松偉 賈 娟

中國.河南省鄭州市第八人民醫(yī)院 450006 △通訊作者 E-mail:595803765@qq.com

利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮是目前治療精神分裂癥最常用的二代抗精神病藥物，但利培酮因其5－ HT2/D2 雙重拮抗作用引起血清催乳素升高［1-2］，而催乳素升高可通過抑制下丘腦，影響腦內(nèi)性激素水平的變化，致使月經(jīng)延遲、月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)，是目前影響女性患者治療依從性的主要原因之一;阿立哌唑作為多巴胺D2 受體的部分激動劑，理論上具有平衡多巴胺濃度的作用［3］，對女性內(nèi)分泌影響較小;齊拉西酮與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，對代謝的影響較?。?］，一般作為對體重要求較高的年輕女性患者的常選藥物之一。本研究通過采用上述三種抗精神病藥物對女性精神分裂癥患者進行治療，比較其對療效、副反應(yīng)和孕酮水平的變化，為臨床治療和選擇用藥提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

隨機選取2012年7月－2013年9月在我院門診和住院的精神分裂癥患者215例作為研究對象。入組標準:①符合ICD－10(《國際疾病分類》第十版)關(guān)于精神分裂癥診斷標準;陽性與陰性癥狀量表(PANSS)進行評定精神癥狀，總分≥60 分;②女性，年齡18～45 周歲，病程≥1月，初中文化程度及以上;③入組前至少兩周內(nèi)未服用過任何抗精神病藥物，至少半年內(nèi)未服鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平等情感穩(wěn)定劑，未使用單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類、四環(huán)類及5－羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物;④觀察期間可根據(jù)情況使用普萘洛爾、苯海索、阿普唑侖等輔助藥物，不允許使用其他抗精神病藥物;⑤排除吸煙、酗酒、物質(zhì)濫用、孕產(chǎn)及哺乳期婦女、嚴重軀體疾病、藥物不良反應(yīng)者以及不能順利完成實驗者。

根據(jù)時間先后順序、單純隨機方法分為利培酮組75例，脫落15例，完成60例;阿立哌唑組69例，脫落9例，完成60例;齊拉西酮組71例，脫落11例，完成60例;選取我院健康職工志愿者30例。4組在年齡、病程和文化程度差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究獲鄭州市第八人民醫(yī)院倫理委員會批準;所有受試者監(jiān)護人均簽署對本研究的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 3組治療開始時即分別給與利培酮片、阿立哌唑片和齊拉西酮片治療。其中利培酮組1 周內(nèi)加至(3～5)mg，平均劑量(3.96±0.84)mg;阿立哌唑組1 周內(nèi)加至(15～30)mg，平均劑量(22.38±5.25)mg;齊拉西酮1 周內(nèi)加至(60～160)mg，平均劑量(96.37±28.01)mg。

1.2.2 量表評定 分別于治療前、治療1、3、6 個月，采用PANSS 量表評定療效、采用TESS 量表評定藥物副作用。本量表評定均由兩名經(jīng)過培訓的精神科醫(yī)生獨立完成，Kappa 值分別為0.91 和0.92。

1.2.3 標本采集與測定 標本采集:研究組分別在治療前與治療1、3 和6 個月后、經(jīng)8～12h 禁食、于第2 天晨6:00～7:00 取空腹靜脈血5ml 放置于4℃冰箱保存3h，待充分凝固后離心(3000r/min，10min)，分離血清，并儲存于－20℃冰箱冷凍保存待測。同樣方法抽取和保存對照組血液標本。

標本測定:采用美國BECKMAN COULTER 公司生產(chǎn)的ACCESS 型全自動微粒子化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(試劑盒為該公司所配套，批內(nèi)變異字數(shù)為4%，批間變異系數(shù)為7%;檢測過程嚴格按照所提供的說明書進行)，測定血清孕酮(Prog)水平。

1.3 統(tǒng)計處理

所有資料采用IBM SPSS Statistics Version 21.0處理。組間采用單因素方差分析和獨立樣本t 檢驗。結(jié)果采用(±s)表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P ＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究組PANSS 評分比較

經(jīng)單因素方差分析，3組組間PANSS 評分在治療前和治療1、3、6 個月差異均無統(tǒng)計學意義(P 均﹥0.05);3組組內(nèi)PANSS 評分隨治療時間延長均逐漸下降，差異均有顯著性(P 均＜0.001)，見表1。其中利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組組內(nèi)各時點兩兩比較差異均有顯著性(P 均＜0.001)。

2.2 研究組TESS 評分比較

3組組間各時點TESS 評分比較，治療前、治療1月差異均無統(tǒng)計學意義(P 均﹥0.05)，治療3月、6月后利培酮組評分明顯高于阿立哌唑組和齊拉西酮組，差異有統(tǒng)計學意義(F=3.120、P =0.047，F(xiàn) =3.167、P=0.045)。3組在治療3月、6月時利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組比較均有統(tǒng)計學意義(t = 2.005、P = 0.047，t = 2.041、P = 0.044;t =2.221，P=0.028，t=2.210、P=0.029)，阿立哌唑組與齊拉西酮組無統(tǒng)計學意義。

表1 3組PANSS 評分比較結(jié)果(±s)

表1 3組PANSS 評分比較結(jié)果(±s)

組 別 治療前 治療1 個月治療3 個月治療6 個月F P 001阿立哌唑組 88.35±16.52 65.97±12.41 49.77±10.79 45.88±8.57 387.953 ＜0.001齊拉西酮組 92.37±12.87 64.65±9.39 50.90±8.75 46.90±7.91 356.104 ＜0.001 F 1.085 0.365 1.476 1.099 P 0.340 0.695 0.231 0.335利培酮組 90.83±15.59 64.28±12.02 48.02±8.02 44.78±6.90 359.511 ＜0.

3組各組內(nèi)隨治療時間延長評分明顯升高，差異均有顯著性(P 均＜0.001)。3組組內(nèi)兩兩比較顯示:利培酮組治療前與治療1月、3月、6月差異均有顯著性(t=11.909，13.780，14.569;P ＜0.001)，治療1月與治療3月、6月差異有統(tǒng)計學意義(t =2.513、P=0.015，t=3.077、P=0.003)，治療3月與6月差異無統(tǒng)計學意義;阿立哌唑組治療前與治療1月、3月、6月差異均有顯著性(t =12.672，13.908，14.619;P ＜0.001)，治療1月與6月差異有統(tǒng)計學意義(t =2.065，P =0.043)，治療1月與3月、3月與6月差異無統(tǒng)計學意義;齊拉西酮組治療前與治療1月、3月、6月差異均有顯著性(t = 14.060，13.312，13.967;P ＜0.001)，治療1月與3月、6月差異有統(tǒng)計學意義(t =2.518、P =0.015，t =2.820、P=0.007)，治療3月與6月差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

其中利培酮組有13例出現(xiàn)月經(jīng)延遲或月經(jīng)量明顯減少，而阿立哌唑組和齊拉西酮組分別只出現(xiàn)5例和7例月經(jīng)延遲現(xiàn)象。

表2 3組TESS 評分比較結(jié)果(±s)

表2 3組TESS 評分比較結(jié)果(±s)

?

表3 3組治療前后Prog(ng/ml)水平的比較(±s)

表3 3組治療前后Prog(ng/ml)水平的比較(±s)

組 別 治療前 治療1 個月治療3 個月治療6 個月F P 001阿立哌唑組 0.89±0.65 1.10±0.78 1.14±0.76 1.16±0.76 68.671 ＜0.001齊拉西酮組 0.84±0.58 1.00±0.71 1.03±0.69 1.04±0.70 130.519 ＜0.001健康對照組 1.25±0.74 1.25±0.74 1.25±0.74 1.25±0.74 F 3.645 3.671 4.835 5.105 P 0.014 0.013 0.003 0.002利培酮組 0.84±0.52 0.79±0.48 0.77±0.44 0.76±0.43 8.808 ＜0.

2.3 治療前后血清孕酮水平比較

利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組在治療前和治療1月，孕酮水平明顯低于正常對照組，組間時點比較差異有統(tǒng)計學意義(F =3.645、P =0.014，F(xiàn)=3.671、P=0.013)，在治療3月、6月差異有顯著性。其中在治療前利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組兩兩比較差異均無統(tǒng)學意義(t =-0.441、P =0.660，t=-0.022、P=0.983，t =401、P =0.689)，而3組均明顯低于健康對照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(t =-3.409、P = 0.003，t =-2.380、P =0.019，t =-2.851、P =0.005);治療1月，利培酮組與阿立哌唑組、健康對照組比較差異均有顯著性(t=-2.639、P =0.009，t =-3.589、P =0.001);治療3月、6月，利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組、健康對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(t =-3.285、P =0.001，t=-2.497、P=0.014，t =-3.876、P ＜0.001;t=-3.505、P = 0.001，t =-2.569、P = 0.011，t =-3.903、P ＜0.001);治療1月、3月和6月，阿立哌唑組、齊拉西酮組孕酮水平逐漸升高，與健康對照組比較無統(tǒng)計學意義。

3組組內(nèi)治療前后經(jīng)多因素方差分析，差異均有顯著性(P 均＜0.001)。3組組內(nèi)兩兩比較顯示，利培酮組孕酮水平逐漸下降，其治療前與治療1月、3月、6月差異均有顯著性(t =2.741、P =0.008，t =3.464、P=0.001，t=3.390、P=0.001)，治療1月與6月差異有統(tǒng)計學意義(t=2.222，P =0.030)，治療1月與3月、3月與6月差異無統(tǒng)計學意義;阿立哌唑組孕酮水平逐漸升高，其治療前與治療1月、3月、6月，治療1月與6月差異均有顯著性(t =-8.498，-9.821，-9.732，-3.192;P ＜0.01)，治療1月與3月、3月與6月差異均有統(tǒng)計學意義(t =-2.236、P=0.022，t =-2.463、P =0.017);齊拉西酮組孕酮水平也逐漸升高，其治療前與治療1月、3月、6月差異均有顯著性(t=-5.295，-5.616，-6.031;P ＜0.001)，治療1月與6月差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.238，P=0.029)，見表3。

3 討 論

本研究顯示，利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮治療女性精神分裂癥在6月末的PANSS 評分差異無統(tǒng)計學意義，療效相當。TESS 評分顯示，各組在治療3月和6月時評分趨于穩(wěn)定，差異無統(tǒng)計學意義;而3組間在治療3月和6月時差異有統(tǒng)計學意義，顯示利培酮組副反應(yīng)明顯高于阿立哌唑組和齊拉西酮組，這其中主要與利培酮所致閉經(jīng)或月經(jīng)延遲的影響有關(guān)。

孕酮是維持月經(jīng)周期的重要激素之一，與雌激素一起維持著子宮內(nèi)膜的生長并隨其變化而變化。本研究顯示孕酮在治療前，研究組與健康對照組比較明顯降低(F =3.645，P =0.014)，顯示精神分裂癥患者本身的孕酮水平低于健康人群。這同時與陳海支［4］等研究認為精神分裂癥患者本身低下的雌激素水平，共同構(gòu)成了月經(jīng)延遲甚至閉經(jīng)的危險因素。本研究顯示利培酮組在治療1月、3月、和6月后，孕酮水平逐漸下降(F=8.808，P ＜0.001)，與于靖等［5］的研究結(jié)果相符，但與謝國軍等［6］的研究結(jié)果相反。因為利培酮可引起大腦皮層功能紊亂，致血清催乳素水平升高［7-9］，故可以推測:高催乳素通過影響垂體－下丘腦－性腺軸系統(tǒng)抑制雌激素和孕酮的釋放，結(jié)合精神分裂癥患者本身雌激素［4］和孕酮水平低下，從而導(dǎo)致了月經(jīng)延遲甚至閉經(jīng)。

本研究同時顯示，經(jīng)過阿立哌唑和齊拉西酮治療的女性精神分裂癥患者，隨著治療時間的延長，孕酮水平在1月、3月和6月與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示隨著患者精神癥狀的好轉(zhuǎn)，孕酮水平逐漸趨于正常水平。國內(nèi)外［8-11］研究結(jié)果均顯示，阿立哌唑可降低精神分裂癥患者血清催乳素水平、齊拉西酮則對此無明顯影響，與本研究中經(jīng)過阿立哌唑和齊拉西酮治療的女性出現(xiàn)月經(jīng)延遲甚至閉經(jīng)的例數(shù)明顯少于利培酮組的結(jié)果基本相符。

綜上所述，利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮對女性精神分裂癥患者療效相當，但阿立哌唑和齊拉西酮的副反應(yīng)要明顯優(yōu)于利培酮，安全性更高，這主要表現(xiàn)在對月經(jīng)的影響方面。女性精神分裂癥患者本身可能存在孕酮水平下降的基礎(chǔ)，但經(jīng)過阿立哌唑和齊拉西酮治療后，其水平會逐漸升高并接近于正常健康人群。

但孕酮在排卵期和黃體中期會出現(xiàn)兩個高峰，故本研究在測量孕酮濃度時盡量選擇在卵泡早期以求測量結(jié)果具有可比性、盡量減小測量值的離散度，但對于受藥物影響致月經(jīng)周期紊亂者則不再區(qū)分。所以離散度相對較大，需要在以后的研究中進一步完善試驗設(shè)計和方法。

［1］Andrezina R，Josiassen R C，Marcus R N，et al.Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder:A double－blind，placebo－controlled comparison with intramuscular haloperidol［J］.Psychopharmacology，2006，188(3):281-292

［2］吉中孚.多巴胺受體部分激動劑阿立哌唑藥理作用與臨床應(yīng)用［J］.中國新藥雜志，2005，14(5):629-631

［3］(英)斯塔爾(Stahl S.M)著.于欣，司天梅譯.精神藥理學摘要:處方指南［M］.2 版.北京:北京大學醫(yī)學出版社，2009:34-38，450-454

［4］陳海支，錢敏才，沈鑫華，等.生殖激素水平對女性精神分裂癥患者利培酮所致月經(jīng)延遲的影響［J］.中華精神科雜志，2011，44(3):151-154

［5］于靖，王傳躍，林守清，等.利培酮對女性精神分裂癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌的影響［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2003，29(6):445-447

［6］謝國軍，吳曉霞，劉銳，等.精神分裂癥性激素水平的影響因素分析［J］.中國健康心理學雜志.2011，19(12):1413-1416

［7］李穎，高靖捷.抗精神病藥物對女性患者內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響［J］.檢驗醫(yī)學與臨床，2007，4(8):762-763

［8］陳海支，鈕富榮，錢敏才，等.加用阿立哌唑?qū)嗤戮穹至寻Y男性患者高催乳素血癥的影響［J］.中華精神科雜志，2009，42(4):224-227

［9］王偉，王軍，羅新，等.利培酮聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療精神分裂癥的臨床對照研究［J］.中國健康心理學雜志，2014，22(7):964－966

［10］紀菊英，宋梓祥，徐樂平，等.阿立哌唑治療利培酮所致精神分裂癥女性患者高催乳素血癥的研究［J］.中華精神科雜志，2008，41(3):169-171

［11］Shim J C，Shin J G，Kelly D L，et a1.Adjunctive treatment with adopamine partial agonist，aripiprazole，for antipsychotic－induced hyperprolactinemia:A placebo－controlled trial［J］.Am J Psychiatry，2007，164(9):1404-1410