新型非典型抗精神病藥物的應(yīng)用及研究進(jìn)展

董佳麗*常艷玲 黃震 顧珽

（上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司 上海 201703）

摘 要典型抗精神病藥能減少精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，卻伴發(fā)錐體外系不良反應(yīng)。新型非典型抗精神病藥物相比已有的典型抗精神病藥物，具有療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn), 有望為精神分裂癥的治療開(kāi)創(chuàng)新的局面。本文從藥物應(yīng)用方面綜述了自2000年上市的一些非典型抗精神病藥物的最新研究進(jìn)展，期待越來(lái)越多的新型非典型抗精神病藥物能應(yīng)用于臨床，更好地服務(wù)患者。

關(guān)鍵詞非典型抗精神病藥物 帕利哌酮 阿立哌唑 魯拉西酮

Research progress and application of new atypical antipsychotics

DONG Jiali*, CHANG Yanling, HUANG Zhen, GU Ting

(Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201703, China)

ABSTRACTTypical antipsychotics result in extrapyramidal side-effects though they can alleviate positive symptoms. Atypical antipsychotics with good potency and less side-effect will start a new era in the field of antipsychotics. This review summarizes the recent advances in the application of atypical antipsychotics agents approved since 2000 in the treatment of schizophrenia. We expect that more and more new atypical antipsychotics can be applied to the clinic to serve the patient better.

KEY WORDSatypical antipsychotics; paliperidone; aripiprazole; lurasidone

近年來(lái)精神疾病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，目前患者約占世界總?cè)丝诘?%，越來(lái)越受到社會(huì)的廣泛關(guān)注。自1952年氯丙嗪?jiǎn)柺乐两瘢咕癫∷幬镆呀?jīng)歷了60多年的發(fā)展，其開(kāi)發(fā)研究也有了很大的進(jìn)展，大量新型抗精神病藥物進(jìn)入各期臨床試驗(yàn)，一些新藥在部分國(guó)家獲準(zhǔn)上市，這些新藥的臨床使用，給精神疾病的藥物治療帶來(lái)了新希望。

1 典型抗精神病藥物

20世紀(jì)50年代出現(xiàn)了以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的抗精神病藥物，由于其抗精神病作用與阻滯多巴胺D2受體有關(guān)，通過(guò)阻斷中腦-邊緣-皮質(zhì)多巴胺（DA）通路D2受體，發(fā)揮抗精神病作用[1]。隨之開(kāi)發(fā)了一系列D2受體阻斷劑的傳統(tǒng)抗精神病藥，即典型抗精神病藥物，又稱(chēng)第一代抗精神病藥。此類(lèi)藥物臨床的共同特點(diǎn)是，對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀有肯定的療效，但對(duì)陰性癥狀療效較差，且影響認(rèn)知功能，不良反應(yīng)較多，可能引起錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，對(duì)心血管及肝臟毒性較大，用藥劑量越大，所引起的不良反應(yīng)越明顯。因此臨床上這類(lèi)藥的使用率越來(lái)越低，漸被新一代抗精神病藥所代替[2-3]。

2 非典型抗精神病藥物

20世紀(jì)60年代末出現(xiàn)了氯氮平（clozapine，商品名Leponex、Clozaril、Fazoclo），因與多種受體有親和力而被稱(chēng)為非典型抗精神病藥，又稱(chēng)第二代抗精神病藥。受氯氮平的啟發(fā)，人們開(kāi)發(fā)了一系列的非典型抗精神病新藥，如利培酮（risperidone，商品名Risperdal）、奧氮平（olanzapine，商品名Mestinon、Zyprexa）、喹硫平（quetiapine，商品名Seroquel）、齊拉西酮（ziprasidone，商品名Geodon）、阿立哌唑（aripiprazole，商品名Abilify）、帕利哌酮（paliperidone，商品名Invega）、伊潘立酮（iloperidone，商品名為Fanapt）等[4]。這類(lèi)藥物對(duì)精神分裂癥有比較好的療效，在陽(yáng)性、陰性癥狀或認(rèn)知功能方面的治療作用比較強(qiáng)，較少或不會(huì)引起錐體外系反應(yīng)，較少因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌不良反應(yīng)，如月經(jīng)紊亂、溢乳等[5]，具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)。由于安

全性好、不良反應(yīng)少，普遍認(rèn)為非典型抗精神病藥物應(yīng)作為治療精神分裂癥的一線藥物，且應(yīng)在患者首次發(fā)病時(shí)優(yōu)先應(yīng)用。

2.1 阿立哌唑

阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類(lèi)抗精神病藥。1988年由日本大冢制藥有限公司開(kāi)發(fā)，經(jīng)歷了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，阿立哌唑顯示出起效快、安全性高及耐受性好等臨床特性，2002年在國(guó)外上市用于臨床治療精神分裂癥。美國(guó)FDA于2001年10月接受備審，2002年11月15日正式批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。

阿立哌唑的抗精神病藥效作用與D2受體及5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用和5-HT2A受體拮抗作用有關(guān)，它是D2受體部分激動(dòng)劑，D1受體激動(dòng)劑，被稱(chēng)為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”的藥物，它能在DA能神經(jīng)傳遞水平降低時(shí)增強(qiáng)神經(jīng)傳遞，而在亢進(jìn)時(shí)降低神經(jīng)傳遞功能，在治療精神分裂癥時(shí)，它能下調(diào)亢進(jìn)的DA活性，改善陽(yáng)性癥狀；上調(diào)低興奮狀態(tài)的DA神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能；同時(shí)維持正常的DA生理功能，不影響運(yùn)動(dòng)功能和催乳素水平[6]。

曾志強(qiáng)等[7]通過(guò)觀察比較阿立哌唑和利培酮對(duì)精神分裂癥的療效，得出阿立哌唑在治療精神分裂癥上與利培酮療效相當(dāng)，但阿立哌唑適用性更為廣泛，不但可以提高患者的治療依從性，改善生活質(zhì)量，而且在治療過(guò)程中副反應(yīng)小，阿立哌唑相對(duì)利培酮而言，不影響體重和血清泌乳素水平，錐體外系發(fā)生率低且輕微，是治療精神分裂癥較理想的藥物。

2.2 帕利哌酮

帕利哌酮，也叫9-羥利培酮，為苯丙異噁唑衍生物，是利培酮在血漿中的活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似[8]，但不完全相同，主要通過(guò)拮抗5-HT2A和多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病的作用，對(duì)其他5-HT受體亞型如5-HT2C、5-HT1D和5-HT1A的親和作用起著輔助治療的作用[9]。

帕利哌酮于2006年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥并在美國(guó)率先上市，隨后在歐洲和亞洲不同國(guó)家先后上市，2008年9月，帕利哌酮緩釋片獲得中國(guó)藥監(jiān)局的審核批準(zhǔn)，商品名為芮達(dá)。運(yùn)用獨(dú)特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)技術(shù)，保證了準(zhǔn)確、恒定地24 h藥物釋放過(guò)程，使得服藥更加方便，也加快了藥物起效時(shí)間，讓患者獲得更好的依從性和更快的癥狀控制[10]。那萬(wàn)秋等[11]通過(guò)使用帕利哌酮和利培酮同時(shí)治療和觀察80例精神分裂癥患者，以陽(yáng)性和陰性癥狀量表評(píng)估療效，帕利哌酮顯示出良好的治療效果，安全有效，較利培酮不良反應(yīng)少且輕微，獨(dú)特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)，每天服藥一次，患者的順應(yīng)性好，利于作為臨床的一線用藥。

2.3 伊潘立酮

2009年5月6日，由美國(guó)Vanda Pharma公司開(kāi)發(fā)的抗精神病藥伊潘立酮獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，該藥用于治療成年人精神分裂癥[12]。伊潘立酮屬于5-HT2/D2受體拮抗劑，對(duì)多巴胺D3受體也有很高的親和力，對(duì)腎上腺素α1受體、多巴胺D4受體、5-HT6和5-HT7也具有適當(dāng)?shù)挠H和力，對(duì)5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力，表明其為一個(gè)潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物[13]。

2.4 阿塞那平

阿塞那平（asenapine）是治療精神分裂癥和雙相障礙的新藥，由輝瑞公司與歐加農(nóng)生物技術(shù)公司共同開(kāi)發(fā)，于2009年在美國(guó)首次上市，它是通過(guò)對(duì)四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥米安色林（mianserin）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的新型非經(jīng)典抗精神病藥。本品是一個(gè)外消旋混合物，對(duì)5-HT2和D2受體具有雙重拮抗作用。I期臨床中，本品口服產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟中毒作用。于是，改為經(jīng)舌下或頰給藥，基本避免了心血管不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。Mcintyre等[15]報(bào)道的為期3周的阿塞那平治療雙相I型障礙狂躁或混合型發(fā)作的臨床研究中，阿塞那平組194例，安慰劑組104例，奧氮平組191例，在治療的第二天，阿塞那平組和奧氮平組相較于安慰劑組的YMRS評(píng)分就出現(xiàn)明顯的改善（均P＜0.01）。

2.5 齊拉西酮

齊拉西酮（ziprasidone）是一種新型的苯異噻唑哌嗪類(lèi)抗精神病藥物，由輝瑞制藥公司開(kāi)發(fā)研制，2007年口服膠囊在中國(guó)上市，2012年速效針劑上市[16]。它具有多巴胺D2受體以及5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT1D受體拮抗作用及5-HT1A受體的強(qiáng)激動(dòng)作用，并對(duì)NE、5-HT的再攝取具有輕度抑制作用[17]。有研究表明齊拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、靜坐不能、頭痛等，同時(shí)能阻斷鉀離子流并延長(zhǎng)心室復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（torsades de pointes，TDP）等[18-19]。未發(fā)現(xiàn)QTc間隔延長(zhǎng)大于20%或者＞

450 ms的情況[20]。Biederman等[21]有關(guān)齊拉西酮單藥治療21例青少年躁狂患者的開(kāi)放性8周前瞻性研究結(jié)果示，齊拉西酮治療8周后患者QT間期值無(wú)延長(zhǎng)。

2.6 魯拉西酮

魯拉西酮（lurasidone，商品名為L(zhǎng)atuda）屬于苯并異噻唑衍生物，為多巴胺D2和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑[22]。2010年10月28日FDA批準(zhǔn)魯拉西酮上市，用于治療成人精神分裂癥[23]。在Nakamura等[24]進(jìn)行的魯拉西酮治療急性精神分裂癥的雙盲對(duì)照研究中，入組的患者被隨機(jī)分為魯拉西酮組和對(duì)照組各90例，研究表明魯拉西酮有較好的耐受性，沒(méi)有代謝和心電圖參數(shù)的改變，魯拉西酮與安慰劑發(fā)生的錐體外系反應(yīng)無(wú)明顯差異，在治療精神分裂癥上安全有效。但魯拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡，靜坐不能，惡心，帕金森癥以及煩亂，老年癡呆性精神病患者服用該藥有增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。Citrome[25]在一項(xiàng)短期試驗(yàn)中用計(jì)算NNH來(lái)表達(dá)用藥風(fēng)險(xiǎn)，NNH值越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越低。嗜睡的發(fā)生具有劑量相關(guān)性，魯拉西酮的劑量為120、80、40 mg/d時(shí)嗜睡發(fā)生率分別為26.5%、23%、19%，NNH值分別為6、8、11。

2.7 喹硫平

2000年國(guó)產(chǎn)喹硫平完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)后被批準(zhǔn)上市。2007年喹硫平緩釋片seroquel XR獲得FDA批準(zhǔn)上市。喹硫平為多種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑，對(duì)5-HT2受體具有高度的親和力，且大于對(duì)腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力[26]。喹硫平對(duì)組胺H1受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對(duì)腎上腺素能α2受體親和力低，但對(duì)膽堿能毒蕈堿受體或苯二氮?受體基本無(wú)親和力。喹硫平對(duì)治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，不良反應(yīng)少，具有良好的耐受性和依從性[27]。對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響小于利培酮，未發(fā)現(xiàn)乳泌及月經(jīng)改變。錐體外系反應(yīng)發(fā)生較利培酮輕，可提高治療依從性，可以說(shuō)奎硫平是一種有效的，安全的抗精神病藥[28]。

3 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

與典型抗精神病藥相比，新型非典型抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等的發(fā)生率明顯減少，但仍不可避免地存在一些不良反應(yīng)，主要包括：易引起狂躁；增加代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；增加心血管疾病發(fā)病率；可引發(fā)錐體外系癥狀和持發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；易產(chǎn)生抗膽堿能不良發(fā)應(yīng)。新型抗精神病藥的一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)有：喹硫平引起彌散性肌肉痛、過(guò)度通氣；利培酮、奧氮平可以引起肌張力障礙[29]、多動(dòng)腿綜合征、脂肪肝、躁狂發(fā)作；帕利哌酮引起的帕金森綜合癥、靜坐不能、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙等[30]；齊拉西酮引起的神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征等[31]，但一般情況下較少發(fā)生。齊拉西酮對(duì)5-HT2A受體的阻斷作用會(huì)引起體重增加[32]，頭痛、腹痛、消化不良和便秘，齊拉西酮最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)當(dāng)數(shù)QT間期延長(zhǎng)，可導(dǎo)致心律失常或猝死。

4 展望

非典型抗精神病藥物的臨床應(yīng)用無(wú)疑給廣大精神病患者帶來(lái)了福音，但人們也同時(shí)看到新型非典型抗精神病藥并非十全十美，也沒(méi)有解決全部問(wèn)題，更沒(méi)有一個(gè)適用全部患者的特效藥，有的藥物還有一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，使得人們既對(duì)新型抗精神病藥物充滿(mǎn)好感，又對(duì)開(kāi)發(fā)更新的抗精神病藥充滿(mǎn)期待，不少資深專(zhuān)家對(duì)未來(lái)的抗精神病新藥的新的突破點(diǎn)進(jìn)行了展望，多數(shù)認(rèn)為有三類(lèi)潛在受體作用機(jī)制為其發(fā)展方向，即P物質(zhì)受體拮抗藥、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗藥和神經(jīng)降壓素激動(dòng)藥，指出它們的抗精神病作用不可低估，或許可改變近年來(lái)精神病治療上沒(méi)有真正全新治療方法的局面。

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收稿日期：（2014-10-29）

作者簡(jiǎn)介：*董佳麗（1976-），女，工程師，從事藥物制劑研究。E-mail: spiritd76@hotmail.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)07-0053-04

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

中圖分類(lèi)號(hào)：R971.4