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直腸癌新輔助治療療效研究進(jìn)展

林培煜

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院廣西南寧530000)

直腸癌的治療方法在過(guò)去三十多年經(jīng)歷了許多變化，治療方式越來(lái)越個(gè)體化，放療、化療成為有效的輔助治療方式，成為直腸癌治療中備受關(guān)注的焦點(diǎn)，但同時(shí)也存在許多有爭(zhēng)議的問(wèn)題[1~3]。輔助化療的選擇促進(jìn)了分類方式的發(fā)展，幫助患者更好地選擇治療方案。從2004年開(kāi)始，NCCN指南就將術(shù)前同步放化療確定為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但術(shù)前的新輔助治療能否同時(shí)提高生存期、生活質(zhì)量仍需要驗(yàn)證[4、5]。

外科治療上，全直腸系膜切除(TME)不加輔助治療已經(jīng)取得了很好的局部控制的療效。但還存在其他重要的外科問(wèn)題，包括侵襲性直腸癌進(jìn)行局部切除術(shù)、保肛手術(shù)的療效的提高需不需要新輔助治療。

可見(jiàn)，新輔助治療方式的確定，無(wú)論對(duì)療效的提高還是對(duì)整個(gè)治療模式的改變都可能產(chǎn)生重要影響。相對(duì)于未加新輔助治療的綜合治療方案，新輔助治療的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)得到眾多試驗(yàn)的支持[6、11]。本文對(duì)直腸癌新輔助治療研究進(jìn)展作一綜述。

1新輔助治療

直腸癌的治療在過(guò)去30多年里變得越來(lái)越復(fù)雜，但總體目標(biāo)一直沒(méi)有改變，那就是在保證最大根治性切除機(jī)會(huì)的情況下，保證患者的生活質(zhì)量。具體而言，直腸癌的治療有四個(gè)主要目的：(1)局部控制；(2)長(zhǎng)期生存；(3)保留肛門、膀胱、性功能；(4)保持或提高生活質(zhì)量。這幾個(gè)目的在研究中被進(jìn)一步具體化為各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，包括局部復(fù)發(fā)率、根治性切除、病理反應(yīng)、5年生存率、無(wú)病生存率、保肛率、毒性反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥、不良反應(yīng)等。目前，提倡通過(guò)多學(xué)科綜合治療來(lái)達(dá)到這些目的。雖然目前新輔助同步放化療已經(jīng)被確定為局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但并不意味著全面實(shí)現(xiàn)了上述目標(biāo)。

新輔助治療指的是在明確的局部治療前的細(xì)胞減量治療，包括化療或化療加放療，相當(dāng)于局部治療前的全身治療。采用新輔助治療主要出于以下生物學(xué)基礎(chǔ)的考慮：盡量預(yù)防抗治療腫瘤克隆、局部與全身聯(lián)合治療、療效的相互增進(jìn)、療效的協(xié)同作用、療效的相互補(bǔ)充。這些可以通過(guò)病理驗(yàn)證的生物學(xué)基礎(chǔ)的改變，為隨后的治療提供了分期、耐藥、預(yù)后等相關(guān)的指導(dǎo)性指標(biāo)。

當(dāng)然新輔助治療也有其不利因素，如增加治療費(fèi)用和治療毒副作用；經(jīng)驗(yàn)表明術(shù)后死亡率、并發(fā)癥的發(fā)生率也相對(duì)較高；對(duì)新輔助治療無(wú)效以及治療后手術(shù)時(shí)間的改變可能會(huì)相對(duì)延誤局部治療的時(shí)間和增加治療的難度[12、13]。

常用的直腸癌新輔助治療方案是術(shù)前同步放化療，這個(gè)方案在現(xiàn)有的試驗(yàn)中被認(rèn)為優(yōu)于其他新輔助治療方案，隨著治療經(jīng)驗(yàn)的積累，這個(gè)方案得到越來(lái)越多的認(rèn)可和廣泛使用[14~16]。其中，化療的常用藥物是氟尿嘧啶或卡培他濱，根據(jù)體表面積給藥，在這個(gè)基礎(chǔ)上加鉑類，或靶向藥物。放療有長(zhǎng)程放療和短程放療兩種方案，長(zhǎng)程放療使用的是常規(guī)分割，即1.8~2.0 Gy/f，每天照射1次，每周照射5 d，照身總時(shí)間為6~7周，短程放療采用的方案是5×5 Gy，每天照射1次，連續(xù)照射5 d。

2療效研究進(jìn)展

2.1總生存率目前接受新輔助放化療的主要是局部晚期(T3-4NxM0)直腸癌患者，新輔助放化療能否使患者得到生存獲益目前仍然是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。沒(méi)有任何證據(jù)表明它優(yōu)于其他直腸癌術(shù)前治療方案。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)直腸癌組中現(xiàn)有的兩篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17、18]結(jié)果都沒(méi)有表明新輔助放化療在總生存率上有明顯效應(yīng)，其中，De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示，相對(duì)于術(shù)前單純放療，新輔助放化療效應(yīng)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58)，McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出同樣的結(jié)論(P=0.88)。但兩個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的研究都有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析排除發(fā)表偏倚，需要有更多長(zhǎng)時(shí)間隨訪的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證證據(jù)質(zhì)量。

Boulis[19]等人1984年發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比了術(shù)前同步放化療與放療，結(jié)果提示5年生存率無(wú)明顯差異(OR=0.98,95%CI[0.82,1.18],P=0.86)；Bujko[20]、Gerard[21]、Bosset[22]分別于2006年發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以及Braedengen[23]于2008年發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都得出了相同的結(jié)論。

2.2無(wú)病生存率無(wú)病生存率是腫瘤臨床研究中受到關(guān)注的另一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示，相對(duì)于單純術(shù)前放療，新輔助放化療效應(yīng)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11,95%CI [0.92~1.34],P=0.27)。

Gerard[24]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出了兩者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論(55.5% v 59.4%,HR=0.96; 95% CI[0.77~1.20])。得出相同結(jié)論的臨床試驗(yàn)還有Bosset[25]、Braedengen[23]、Ngan[26]分別于2006年、2008年、2012年報(bào)告的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.3局部復(fù)發(fā)率De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.53，CI[0.39~0.72],P<0.001)，可以認(rèn)為新輔助同步放化療降低了局部復(fù)發(fā)率。另一由McCarthy,K.[17]等作者2012年報(bào)告的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出同樣的結(jié)論 (OR=0.56,95% CI [0.42~0.75],P<0.0001)。

Ngan[26]等人2012報(bào)告的前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)得到了相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論(OR=1.8%;95% CI[3.6%~7.3%];P=0.51)。Bujko[20]、Boulis[27]、Gerard[24]、Bosset[25]、Braedengen[23]分別于2006、1984、2006、2006、2008年報(bào)告前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也報(bào)告了相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。

2.4病理完全緩解率評(píng)價(jià)新輔助放化療后腫瘤細(xì)胞消退的標(biāo)準(zhǔn)主要有兩種，一種為 WHO 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，另一種為Mandard或者Dworak的腫瘤消退分級(jí)系統(tǒng)。

De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (OR=3.52,95%CI [2.12~5.84],P<0.00001)。

Latkauskas[28]等研究者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，術(shù)前放療方案與新輔助同步放化療方案的完全反應(yīng)率分別為2.7%和13.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bujko K[20]等研究者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其中148位患者實(shí)施術(shù)前單獨(dú)放療方案，138位患者接受新輔助放化療方案，術(shù)前放療方案與新輔助同步放化療方案的完全反應(yīng)率分別為1%和17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gerard[24]得出了同樣的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論 (11.4%∶3.6%;P<0001)。得出相同結(jié)論的研究還有Boulis[27]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Ngan[30]分別于1984、2006、2008、2012所報(bào)告的研究。

2.5降期率Latkauskas[31]等研究者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，37位患者接受術(shù)前單獨(dú)放療方案，46位患者接受術(shù)前同步放化療方案，術(shù)前單獨(dú)放療方案與同步放化療方案治療組達(dá)到T降期例數(shù)分別為8例和18例，T降期率分別為21.6%和39.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。Ngan[30]等研究者對(duì)315位患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，也得出新輔助同步放化療方案T降期率高于術(shù)前單獨(dú)放療方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45%∶28%;P=0.002)。

這種差異可能跟兩者之間手術(shù)間隔時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，其生物學(xué)基礎(chǔ)是短程放療與手術(shù)間隔時(shí)間短，腫瘤還沒(méi)有發(fā)生明顯壞死、纖維化、萎縮，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)研究[32]。

2.6保肛率新輔助放化療可以縮小瘤體，腫瘤下緣與肛緣的距離伸展，為保肛手術(shù)的實(shí)施提供空間。

De Caluwe L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (OR=1.09,95%CI [0.92~1.30],P=0.32)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出同樣的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論 (OR=1.01,95% CI[0.86~1.20],P=0.87)。

Bujko[33]于2006報(bào)告新輔助放療、新輔助同步放化療中的保肛率分別為61.2%、58.0%，兩組之間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.570)。Gerard[24]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Latkauskas[31]分別于2006、2006、2008、2011報(bào)告了類似的統(tǒng)計(jì)結(jié)論。

Sauer[34]等的研究得出新輔助治療可以提高保肛率。

2.7術(shù)后30天死亡率De Caluwe L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (OR=1.48,95% CI[0.67~1.00],P=0.05)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出同樣的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論(OR=1.73,95% CI[0.88~3.38],P=0.56)。Bujko[33]、Boulis[27]、Bosset[25]、Braedengen[23]分別于2006、1984、2006、2008年前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)告了類似的結(jié)果。

2.8毒性反應(yīng)De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果顯示兩組之間的差異的顯著性意義(OR=4.1,95%CI [1.68~10],P=0.002)。Bujko[20]等人2006年報(bào)告的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，認(rèn)為新輔助同步放化療毒性反應(yīng)高于術(shù)前單獨(dú)放療(RR=1.05，95% CI [0.72~1.53])。

3結(jié)語(yǔ)

直腸癌的輔助治療，需考慮局部控制和腫瘤的擴(kuò)散和全身播散的預(yù)防。但這兩者也不是截然分開(kāi)，只有在意識(shí)到這兩者可能同時(shí)發(fā)生時(shí)，不同治療方法的對(duì)結(jié)局指標(biāo)起的作用才能被注意到。直腸癌多學(xué)科綜合治療的目的就是在提高這兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)的同時(shí)最大限度保證患者的機(jī)體功能。從現(xiàn)有臨床研究結(jié)果看，新輔助同步放化療本身的目的已經(jīng)達(dá)到，包括降期率、病理完全緩解率、根治性切除等，但總生存率、無(wú)病生存率等本應(yīng)與病理緩解率成正相關(guān)的指標(biāo)卻未得到相應(yīng)改善，也就是說(shuō)，從術(shù)前到術(shù)后整個(gè)治療過(guò)程想達(dá)到的整體目標(biāo)仍未實(shí)現(xiàn)。

今后的臨床研究可能會(huì)集中在以下幾個(gè)方面：(1)設(shè)計(jì)隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，繼續(xù)觀察生存率、無(wú)病生存率等遠(yuǎn)期療效指標(biāo)。(2)整體方案的調(diào)整，比如病理緩解后是否行手術(shù)治療、手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方案的選擇[35,36]。(3)進(jìn)行分期更細(xì)[13]、新輔助治療方案多樣化的研究，比如增加靶向藥物[37]、血管栓塞療法[38]等，為患者提供更為個(gè)體化的治療方案[39,40]。

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[收稿日期：2015-06-14]