王世強(qiáng) 常蕓

1 上海體育學(xué)院（上海200438）

2 國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所

心肌纖維化是致病因子長(zhǎng)期作用于心臟， 引起心肌組織細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積，膠原纖維比例失調(diào)以及排列紊亂的過程，是一種慢性炎癥逐漸發(fā)展的過程[1]。心肌纖維化常伴隨發(fā)生高血壓、糖尿病和心肌梗死等心血管疾病。 心肌纖維化是多種心臟疾病發(fā)展到一定階段的共同病理改變， 可導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，僵硬度增加，心臟順應(yīng)性降低，心肌舒縮功能減退，心律失常發(fā)生率增加。 研究顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，心肌膠原含量逐漸增加，異常聚積在心肌間質(zhì)和血管周圍，造成心肌纖維化[2]。 心肌纖維化是心臟衰老的一個(gè)重要特征， 是造成老年人心功能減退的重要原因。 研究衰老所致的心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制以及預(yù)防措施日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。 最新研究表明，運(yùn)動(dòng)有助于緩解心臟衰老造成的心肌纖維化[3]。 本文就衰老所致心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)對(duì)其影響的研究進(jìn)行綜述和探討， 為闡釋運(yùn)動(dòng)延緩衰老的機(jī)制提供理論依據(jù)， 進(jìn)一步豐富和發(fā)展運(yùn)動(dòng)延緩衰老的理論。

1 心肌纖維化及其影響因素

心肌纖維化是心臟長(zhǎng)期受到異常刺激造成的一種組織學(xué)病理變化， 結(jié)構(gòu)改變常表現(xiàn)為心肌組織中成纖維細(xì)胞增殖和以膠原細(xì)胞為主分泌的ECM增多而降解減少，ECM的合成和降解之間的失衡。 ECM由膠原蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖組成，可以影響細(xì)胞的存活、增殖和分化，決定細(xì)胞的形狀，參與細(xì)胞的遷移。 在心肌中，最為豐富的纖維蛋白是膠原蛋白，是ECM的主要成分。 哺乳動(dòng)物心肌主要含Ⅰ型（Collagen I，Col-I）和Ⅲ型（CollagenⅢ，Col-Ⅲ）膠原，以Ⅰ型膠原為主，占膠原蛋白總量的85%，Ⅲ型膠原約占11%。纖維化發(fā)生時(shí)，各型膠原蛋白比例失調(diào)，Ⅰ型、Ⅲ型膠原占ECM的比例增加。心肌纖維化的功能性改變表現(xiàn)為心肌僵硬度增加、順應(yīng)性減小、收縮力下降和心臟功能減退[4]。此外，心肌纖維化會(huì)引起心肌組織的電傳導(dǎo)異常， 如傳導(dǎo)延緩和傳導(dǎo)阻滯等， 增加心律失常發(fā)生甚至猝死的危險(xiǎn)性[5]。研究證實(shí)， 心肌纖維化的發(fā)生主要與以下幾種因素有關(guān)。

1.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 （transforming growth factor-β1，TGF-β1）屬TGF-β超家族，是一段多功能肽。TGF-β1參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)的合成等多個(gè)生理和病理過程[6]。 目前認(rèn)為，TGF-β1是心肌纖維化發(fā)生過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子， 其可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞（fibroblasts）向肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts）轉(zhuǎn)化，促進(jìn)心肌膠原基因表達(dá)，加速細(xì)胞外基質(zhì)合成與沉積，同時(shí)抑制ECM降解酶的活性，從而減低ECM的降解能力，最終導(dǎo)致心肌纖維化的形成。 體外研究表明，TGF-β1可誘導(dǎo)大鼠心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成增加，誘導(dǎo)心肌纖維化[7，8]。 給予TGF-β1受體拮抗劑后，小鼠心肌間質(zhì)膠原含量顯著降低，左心室僵硬度降低， 由腫瘤壞死因子過表達(dá)而導(dǎo)致的心肌纖維化癥狀減輕[9]。 Brooks 等[10]發(fā)現(xiàn)TGF-β1基因敲除的小鼠心肌纖維化受到抑制。 TGF-β1不僅可以通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成誘導(dǎo)心肌纖維化， 還可以通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制劑（matrix metalloproteinase / tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，MMPs/TIMPs）影響ECM的合成和分解，誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生[11]。

1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制劑

正常情況下，既有心肌間質(zhì)膠原蛋白的合成，又有膠原蛋白的降解，ECM的合成和降解處于平衡的狀態(tài)，這是因?yàn)樾募≈写嬖谀芙到釫CM的MMPs及其生理抑制劑TIMPs，MMPs/TIMPs系統(tǒng)的平衡對(duì)于膠原代謝的平衡非常重要。MMPs是參與降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶系， 對(duì)ECM具有很高的親和力， 主要有間質(zhì)膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、 明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質(zhì)溶解素（MMP-3）和膜型MMPs（membrane type MMP，MT-MMPs）。TIMPs是MMPs的內(nèi)源特異性生理抑制劑， 能和MMPs結(jié)合， 抑制其活性， 包括TIMP-1、TIMP-2、 TIMP-3和TIMP-4。 MMPs和TIMPs共同作用，來維持ECM合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡[12]，而一旦某些致病因素使心肌MMPs/TIMPs平衡發(fā)生失調(diào)，將造成ECM合成和降解失衡，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)， 在心肌纖維化的初始階段，MMPs活性和表達(dá)水平增加，TIMPs的增加不明顯或者降低， 主要表現(xiàn)為ECM降解增加， 心肌失去基質(zhì)膠原支持而出現(xiàn)排列紊亂。 在心肌纖維化的中后期，MMPs的活性降低，TIMPs的水平升高，MMPs的活性進(jìn)一步被抑制，導(dǎo)致膠原合成增加。 Xie等[13]研究證實(shí)，MMP-2和MMP-9與心肌纖維化的程度成正相關(guān)。 MMP-2基因缺乏小鼠心肌肥大和心肌纖維化的程度明顯降低[14]。 Chiao等[15]則發(fā)現(xiàn)MMP-9基因缺乏小鼠左心室膠原蛋白含量降低，心肌纖維化程度降低。 由于MMPs和TIMPs的表達(dá)量與心肌纖維化水平具有較強(qiáng)的相關(guān)性， 因此其成為檢測(cè)心肌纖維化的生物標(biāo)志物。

1.3 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子 （connective tissue growth factor，CTGF） 是一種富含半胱氨酸的分泌肽， 廣泛存在于多種組織器官中，成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均可分泌CTGF， 是TGF-β1調(diào)節(jié)的下游靶點(diǎn)之一。 研究證實(shí)CTGF參與調(diào)節(jié)多種組織器官纖維化的發(fā)生發(fā)展。 Dean等[16]在心肌梗死誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，CTGF轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)高峰出現(xiàn)在心肌梗死后期，提示CTGF可能主要與后期的心肌纖維化有關(guān)。Koitabashi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，心臟衰竭的病人心肌組織CTGF表達(dá)增加，CTGF免疫組化著色的深度與心肌纖維化程度密切相關(guān)。 目前認(rèn)為，CTGF可能通過促進(jìn)心肌纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)其分化為心肌成纖維細(xì)胞，使ECM的合成增加，誘導(dǎo)心肌纖維化。 因此，抑制CTGF表達(dá)或減弱其活性可能成為治療心肌纖維化的有效手段。

1.4 MicroRNA

近年來，研究發(fā)現(xiàn)miRNA（microRNA）與心肌纖維化的關(guān)系密切。 microRNA是一種大約由18～24個(gè)堿基組成的單鏈小分子RNA，這些小分子RNA通過堿基互補(bǔ)配對(duì)識(shí)別和結(jié)合到目的mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’-UTR），通過抑制mRNA的翻譯或者降解mRNA負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)。 通過測(cè)序和克隆已經(jīng)得到數(shù)百個(gè)人類miRNA，每種miRNA都能調(diào)控上百個(gè)基因的表達(dá)。 據(jù)估計(jì)，大約有三分之一的人類基因受到miRNA的調(diào)控[18]。

研究證實(shí)，miR-21、miR-29和miR-30與心肌纖維化密切相關(guān)。 Thum等[19]證實(shí)miR-21表達(dá)上調(diào)能抑制Spry1的水平， 從而增強(qiáng)ERK-MAP信號(hào)通路的活性，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)心肌纖維化發(fā)生。在心肌梗死造成的人和小鼠心肌纖維化模型上發(fā)現(xiàn)miR-29低表達(dá)的現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-29表達(dá)后，膠原蛋白的表達(dá)增加。 而用miR-29 Mimic（miR-29的模擬物）使其過表達(dá)后，膠原蛋白表達(dá)降低，提示miR-29具有抑制心肌纖維化的作用[20]。 有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以下調(diào)miR-29的表達(dá)，使心肌成纖維細(xì)胞分泌基質(zhì)膠原增加，從而促進(jìn)心肌纖維化[21]。 miR-30主要通過降低CTGF的表達(dá)抑制心肌纖維化的發(fā)生。敲除miR-30后，體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞CTGF表達(dá)增加，miR-30 過表達(dá)則降低了CTGF的水平[22]。

綜上所述，心肌纖維化是復(fù)雜的病理過程，不同致病因子造成的心肌纖維化的形成機(jī)制有所不同。 心肌纖維化的發(fā)生受多種因素調(diào)控， 這些因素之間也存在復(fù)雜的聯(lián)系，共同參與了心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。其可能的調(diào)節(jié)機(jī)制可歸納如圖1所示。

2 衰老可導(dǎo)致心肌纖維化

圖1 心肌纖維化的調(diào)節(jié)示意圖

研究表明， 伴隨著衰老， 細(xì)胞外基質(zhì)含量逐漸增加，而其降解代謝速率逐漸減慢，膠原交聯(lián)增強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積在細(xì)胞間質(zhì)， 造成組織器官的進(jìn)行性纖維化。在腎臟、肝臟、胰腺、肺和心臟等器官都會(huì)隨著身體衰老發(fā)生纖維化。 心肌纖維化是心臟衰老的一個(gè)重要特征，導(dǎo)致細(xì)胞電生理活動(dòng)異常，使心律失常發(fā)生率升高。 另外，心肌纖維化可引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂，僵硬度增加，心肌順應(yīng)性降低，心肌收縮和舒張功能障礙，最終發(fā)生心臟衰竭。 心肌纖維化往往成為老年人心臟疾病難于康復(fù)的一個(gè)重要病因[23]。 心臟發(fā)生纖維化主要有兩個(gè)原因： 膠原蛋白含量逐漸增加和心肌膠原蛋白交聯(lián)增強(qiáng)。 兩者共同導(dǎo)致沉積在間質(zhì)的膠原蛋白增加，造成心肌纖維化[24]。 越來越多的研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心臟健康的一個(gè)重要原因可能是其可緩解衰老造成的心肌纖維化，有效延緩了心臟功能的衰退[25]。

2.1 衰老使心肌膠原蛋白含量增加

大量研究發(fā)現(xiàn)， 衰老可導(dǎo)致心肌膠原蛋白的含量增加。 Debessa通過比較研究老年人（67～87歲）和年輕人（20～25歲）的心臟發(fā)現(xiàn)，老年人心臟的膠原蛋白含量和膠原纖維數(shù)量均顯著高于年輕人[26]。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)了這種變化。 Mays等[27]研究2周齡和24月齡大鼠心臟發(fā)現(xiàn)，24月齡大鼠Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量顯著增加。 Nguyen等[28]研究了不同月齡大鼠左心室膠原含量的變化發(fā)現(xiàn)， 隨著月齡的增加， 膠原含量逐漸增加，心臟舒張功能逐漸降低。

研究表明，增齡過程中，心肌膠原蛋白含量的增加是膠原蛋白合成增加和降解不平衡的結(jié)果。 Mays等[29]研究發(fā)現(xiàn)， 與1月齡大鼠相比，15月齡大鼠膠原纖維的降解速率顯著降低，而膠原合成的速率沒有發(fā)生變化。因此認(rèn)為， 衰老心肌發(fā)生纖維化主要是由于膠原蛋白降解減慢造成的。與此一致，Annoni等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著月齡的增加，大鼠Ⅰ型和Ⅲ型膠原mRNA水平逐漸降低，而沉積在細(xì)胞間質(zhì)的膠原逐漸增多。 可見，隨著年齡的增加，心肌膠原蛋白的合成不變或減少，膠原蛋白降解的減少可能在膠原的聚積中發(fā)揮了主要作用。

研究證實(shí)， 衰老使膠原蛋白含量增加可能主要與TGF-β1有關(guān)。 大量研究發(fā)現(xiàn)， 衰老的心臟有較高的TGF-β1蛋白表達(dá)。 一方面，TGF-β1是成纖維細(xì)胞的強(qiáng)趨化因子，刺激成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白多糖等ECM成分，促進(jìn)了纖維化的形成；另一方面，TGF-β1可以抑制膠原酶和明膠酶等基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP的表達(dá)，從而抑制膠原蛋白成分的降解， 促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展[31，32]。 而與正常同齡小鼠相比，敲除TGF-β1的老齡小鼠則表現(xiàn)較低的膠原含量，心肌僵硬度降低，從而表現(xiàn)出較高的心肌順應(yīng)性[10]。

CTGF作為TGF-β1的下游靶點(diǎn)， 在老齡性心肌纖維化發(fā)生過程中也發(fā)生顯著變化。Chiao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠（26～34月齡）左心室膠原蛋白顯著高于青年小鼠 （6～9月齡），TGF-β1和CTGF的表達(dá)也均顯著增加。 而MMP-9基因剔除的老齡小鼠TGF-β1和CTGF表達(dá)減少，膠原蛋白含量也顯著降低，減輕了由于衰老而造成的心肌纖維和心肌功能減退。 Van Almen等[33]發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠心肌CTGF的表達(dá)顯著增加， 而心肌miR-18/miR-19的表達(dá)降低。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-18/miR-19的過表達(dá)抑制了心肌成纖維細(xì)胞CTGF的分泌，而抑制miR-18/miR-19則促進(jìn)了心肌成纖維細(xì)胞CTGF的表達(dá)。

2.2 衰老使心肌膠原交聯(lián)增強(qiáng)

心肌成纖維細(xì)胞分泌的原膠原（Procollagen）分布在細(xì)胞外， 多個(gè)原膠原分子通過共價(jià)作用偶聯(lián)結(jié)合在一起，逐漸聚集從而形成具有抗張強(qiáng)度的、不溶性的膠原纖維的過程稱為膠原交聯(lián)（Cross-linking），膠原交聯(lián)是心肌纖維化發(fā)生的重要過程。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，心肌除了膠原含量增加外，細(xì)胞間的膠原交聯(lián)明顯增強(qiáng)，膠原蛋白的彈性降低，硬度增加，進(jìn)而發(fā)生心肌纖維化[34]。 膠原蛋白交聯(lián)的程度可通過檢測(cè)羥基賴氨酸吡啶酚（hydroxylysylpyridinoline，HP）來確定[35]。 Thomas等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與5月齡大鼠相比，23月齡大鼠HP的濃度增加了5倍，說明隨著年齡增長(zhǎng)，大鼠的膠原交聯(lián)明顯增強(qiáng)。Gosselin等[37]在骨骼肌中發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。他們發(fā)現(xiàn)，23月齡的大鼠比目魚肌HP濃度顯著高于3月齡的年輕大鼠。

研究顯示， 老齡性心肌膠原交聯(lián)增強(qiáng)主要與晚期糖 基 化 終 末 產(chǎn) 物 （advanced glycationend products，AGEs）的生成增多有關(guān)。 AGEs是人體內(nèi)還原糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)游離基在不需要酶參與的條件下發(fā)生不可逆反應(yīng)所形成的。 心肌膠原蛋白等半衰期較長(zhǎng)的蛋白質(zhì)糖基化造成蛋白質(zhì)交聯(lián)損傷，使蛋白質(zhì)網(wǎng)聚在一起，并使結(jié)構(gòu)蛋白硬化，形成AGEs[38，39]。 隨著年齡的增加，人體心肌組織中AGEs的生成和積聚逐漸增多，將膠原蛋白網(wǎng)聚在一起，使心肌交聯(lián)增強(qiáng)，逐漸發(fā)生纖維化。 因此，在一定程度上，心肌AGEs的水平可以反映心肌纖維化的情況。 AGEs生成的阻斷劑如Alagebrum （ALT-711）可以有效降低膠原交聯(lián)，減輕心肌僵硬程度，延緩心臟老齡化過程，成為治療老齡性心肌纖維化，預(yù)防心臟衰竭的有效藥物[40，41]。

3 運(yùn)動(dòng)可緩解衰老導(dǎo)致的心肌纖維化及其機(jī)制

運(yùn)動(dòng)能改善人體的生理機(jī)能，促進(jìn)身體健康，適宜的運(yùn)動(dòng)是延緩衰老進(jìn)程的有效手段。隨著年齡的增加，心肌和血管硬度逐漸增加，順應(yīng)性降低，最終造成纖維化改變。 運(yùn)動(dòng)可以減輕衰老導(dǎo)致的心肌纖維化的發(fā)生程度，延緩心臟衰老。 近年來，學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)減緩心肌纖維化發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究， 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可通過降低心肌膠原含量和使心肌交聯(lián)減弱減緩心肌纖維化的發(fā)生。

3.1 運(yùn)動(dòng)可抑制衰老誘導(dǎo)的心肌膠原含量的增加

早年， 眾多研究表明中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可抑制老齡性心肌膠原的增加，從而緩解老齡性心肌纖維化。Thomas等[35]研究表明，與同齡對(duì)照大鼠相比，10周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（45 min/d，5 days/wk）使25.5月齡大鼠左心室膠原含量顯著降低。 Derumeaux等[42]讓老齡小鼠進(jìn)行4周游泳，用苦味酸天狼星紅對(duì)其左心室心肌進(jìn)行染色后發(fā)現(xiàn)，與同齡安靜組相比， 運(yùn)動(dòng)顯著降低了小鼠心肌內(nèi)膜膠原蛋白含量，降低了其纖維化程度。 同時(shí)，小鼠的心肌收縮和舒張功能也得到明顯改善。

近年來，對(duì)于運(yùn)動(dòng)如何調(diào)控老齡性心肌纖維化，學(xué)者們進(jìn)行了深入的研究。Kwak等[43]研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著降低了31月齡大鼠左心室膠原蛋白， 尤其是Ⅰ型膠原mRNA和蛋白的含量，說明運(yùn)動(dòng)抑制了Ⅰ型膠原的合成。 研究還發(fā)現(xiàn)， 運(yùn)動(dòng)抑制了衰老過程中心肌TGF-β1和TIMP-1表達(dá)的增加，而促進(jìn)MMP-1、MMP-2和MMP-14表達(dá)的增加。 因此作者認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)膠原蛋白和ECM降解可能通過MMPs–TIMP-1–TGF-β1途徑調(diào)節(jié)。 與此結(jié)果一致，黃偉[44]研究也證實(shí)10周的有氧運(yùn)動(dòng)通過抑制心肌膠原合成并促其降解， 從而延緩了心臟衰老所致的膠原沉積和心肌纖維化并改善了心臟功能，其機(jī)制與運(yùn)動(dòng)抑制TGF-β1/TIMP-1信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)MMPs表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

Wright[45]也發(fā)現(xiàn)10周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)降低了老齡大鼠左心室心肌內(nèi)膜的膠原含量。與同齡安靜鼠相比，膠原含量降低了21%。與Kwak等研究結(jié)果不同的是，其研究中運(yùn)動(dòng)沒有顯著改變老齡大鼠MMP和TIMP-1的表達(dá)和活性。

3.2 運(yùn)動(dòng)可抑制衰老誘導(dǎo)的心肌膠原交聯(lián)的增強(qiáng)

研究證實(shí)， 運(yùn)動(dòng)可以抑制衰老誘導(dǎo)的心肌膠原交聯(lián)的增強(qiáng)。 Thomas等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，10周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（45 min/d，5 days/wk） 使23月齡大鼠左心室HP濃度較同齡對(duì)照大鼠降低50%以上， 而對(duì)年輕大鼠HP濃度沒有顯著影響。 進(jìn)一步研究顯示， 運(yùn)動(dòng)顯著降低了老齡大鼠（25.5月齡）左心室間隔HP的濃度。研究表明，運(yùn)動(dòng)同樣可減弱骨骼肌膠原交聯(lián)。 Gosselin等[37]發(fā)現(xiàn)10周70%最大攝氧量的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（10 m/min，45 min/d）顯著降低了23月齡大鼠比目魚肌HP的水平。 這些研究都表明運(yùn)動(dòng)抑制了心肌膠原交聯(lián)的增強(qiáng)。

近些年研究發(fā)現(xiàn)， 運(yùn)動(dòng)可以抑制膠原交聯(lián)的增強(qiáng)主要與運(yùn)動(dòng)降低了心肌AGEs的含量有關(guān)。 Choi等[46]研究表明，12周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（15 m/min，45～60 min/day）顯著降低了大鼠左心室AGEs的含量，使心肌僵硬程度降低。 與此結(jié)果研究一致，Wright等[45]研究了10周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)35月齡大鼠心肌交聯(lián)的影響。 其采用免疫組化方法對(duì)左心室AGEs染色后發(fā)現(xiàn)， 與同齡非運(yùn)動(dòng)大鼠相比，運(yùn)動(dòng)顯著降低了大鼠心肌AGEs含量，與7月齡青年大鼠心肌AGEs含量相同。 運(yùn)動(dòng)通過降低AGEs的含量，使膠原交聯(lián)程度降低，增加了膠原的降解，從而使膠原蛋白沉積減少，減緩了老齡性心肌纖維化發(fā)生。Steppan等[47]給老齡大鼠注射AGEs的抑制劑ALT-711并結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)4周后發(fā)現(xiàn)，大鼠的收縮和舒張功能都得到明顯改善，心肌和血管僵硬度降低。 研究指出，注射ALT-711結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)不僅能減少新的AGEs的生成， 同時(shí)還能降低已經(jīng)形成的AGEs的含量，從而緩解心血管的纖維化和僵硬度。

盡管多數(shù)研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能抑制衰老導(dǎo)致的心肌膠原含量增加和膠原交聯(lián)的增強(qiáng)，但也存在爭(zhēng)議。Choi等[46]研究發(fā)現(xiàn)，12周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)并沒有降低大鼠心肌膠原含量。 Woodiwiss等[48]發(fā)現(xiàn)16周的自主輪轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌膠原蛋白含量和膠原交聯(lián)均沒有顯著影響。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)老齡性心肌纖維化的調(diào)節(jié)作用仍需更加深入的研究。

綜上所述，隨著年齡增長(zhǎng)，一方面TGF-β1表達(dá)的增加促進(jìn)了TIMP的合成，而抑制了MMPs的表達(dá)，使心肌膠原蛋白降解減少， 使膠原沉積逐漸增多； 另一方面，由于AGEs增多使膠原交聯(lián)增強(qiáng)，膠原降解進(jìn)一步減少。這兩種因素共同作用使膠原堆積逐漸增多，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展。 而運(yùn)動(dòng)通過抑制TGF-β1和AGEs的表達(dá)，使膠原蛋白降解增加，從而緩解了心肌纖維化的發(fā)展， 延緩了由于心臟衰老導(dǎo)致的心臟功能減退（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)延緩衰老所致心肌纖維化的調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖

4 小結(jié)與展望

衰老可導(dǎo)致心肌纖維化， 是心律失常和心臟功能減退等疾病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)之一。然而，衰老所致心肌纖維化發(fā)生的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 miR29和miR21是調(diào)節(jié)膠原蛋白表達(dá)和影響心肌成纖維細(xì)胞存活和增殖的重要因子， 其在心臟衰老致纖維化過程中的變化及作用機(jī)制如何仍不明確。 運(yùn)動(dòng)可通過降低心肌膠原含量和抑制心肌膠原交聯(lián)的增強(qiáng)， 使膠原的代謝回歸到平衡狀態(tài)，從而緩解老齡性心肌纖維化。 進(jìn)一步研究衰老所致心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)研究逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的方法， 最大限度延緩心臟功能衰退具有重要意義。 然而，這些研究大多是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。 因此，有必要開展運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人心肌纖維化影響的研究，以確定合適的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度， 選擇適宜的運(yùn)動(dòng)方式，從而促進(jìn)老年人的心血管健康，延長(zhǎng)老年人的壽命。

[1] 呂曉蕾，趙培，張振剛. 心肌纖維化：一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)過程.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)[J].2007，11（51）：10416-10420.

[2] Cieslik KA，Trial J，Crawford JR，et al. Adverse fibrosis in the aging heart depends on signaling between myeloid and mesenchymal cells; role of inflammatory fibroblasts[J]. J Mol Cell Cardiol，2013，70：56-63.

[3] Kwak HB. Aging，exercise，and extracellular matrix in the heart[J]. J Exerc Rehabil，2014，30，9（3）：338-347.

[4] Martos R，Baugh J，Ledwidge M，et al. Diastolic heart failure：evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction[J]. Circulation. 2007，115（7）：888-895.

[5] 李丹，范哲. 心肌纖維化的調(diào)控因素[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2004，25（4）：253-257.

[6] Purnomo Y，Piccart Y，Coenen T，et al. Oxidative stress and transforming growth factor-β1-induced cardiac fibrosis[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2013，13 （2）：165-172.

[7] Kuwahara F，Kai H，Tokuda K，et al. Transforming growth factor-beta function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats [J]. Circulation，2002，106（1）：130-135.

[8] Lei B，Hitomi H，Mori T，et al. Effect of efonidipine on TGFβ1-induced cardiac fibrosis through Smad2-dependent pathway in rat cardiac fibroblasts[J].J Pharmacol Sci，2011，117（2）：98-105.

[9] Sakata Y，Chancey AL，Divakaran VG，et al. Transforming growth factor-beta receptor antagonism attenuates myocardial fibrosis in mice with cardiac-restricted overexpression of tumor necrosis factor[J]. Basic Res Cardiol，2008，103（1）：60-68.

[10] Brooks WW，Conrad CH. Myocardial fibrosis in transforming growth factor beta（1）heterozygous mice[J]. J Mol Cell Cardiol，2000，32：187-195.

[11] Seeland U，Haeuseler C，Hinrichs R，et al. Myocardial fibrosis in transforming growth factor-beta（1） （TGF-beta（1）） transgenic mice is associated with inhibition of interstitial collagenase[J]. Eur J Clin Invest，2002，32（5）：295-303.

[12] El Hajj EC，El Hajj MC，Voloshenyuk TG，et al. Alcohol Modulation of Cardiac Matrix Metalloproteinases（MMPs） and Tissue Inhibitors of MMPs Favors Collagen Accumulation[J].Alcohol Clin Exp Res，2014，38（2）：448-456.

[13] Xie J，Zhang Q，Zhu T，et al. Substrate stiffness-regulated matrix metalloproteinase output in myocardial cells and cardiac fibroblasts：Implications for myocardial fibrosis [J]. Acta Biomater，2014，10（6）：2463-2472.

[14] Matsusaka H，Ide T，Matsushima S，et al. Targeted deletion of matrix metalloproteinase 2 ameliorates myocardial remodeling in mice with chronic pressure overload [J]. Hypertension，2006，47（4）：711-717.

[15] Chiao YA，Ramirez TA，Zamilpa R，et al. Matrix metalloproteinase-9 deletion attenuates myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in ageing mice [J]. Cardiovasc Res，2012，96（3）：444-455.

[16] Dean RG，Balding LC，Candido R. Connective tissue growth factor and cardiac fibrosis after myocardial infarction [J]. J Histochem Cytochem，2005，53（10）：1245-1256.

[17] K oitabashi N，Arai M，Kogure S，et al. Increased connective tissue growth factor relative to brain natriuretic peptide as a determinant of myocardial fibrosis [J]. Hypertension，2007，49（5）：1120-1127.

[18] Dai Y，Khaidakov M，Wang X，et al. MicroRNAs involved in the regulation of postischemic cardiac fibrosis [J]. Hypertension，2013，61（4）：751-756.

[19] Thum T，Gross C，F(xiàn)iedler J，et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts[J]. Nature，2008，6（7224）：980-984.

[20] van Rooij E，Sutherland LB，Thatcher JE，et al. Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（35）：13027-13032.

[21] Abonnenc Ml，Nabeebaccus AA，Mayr U，et al. Extracellular matrix secretion by cardiac fibroblasts：role of microRNA-29b and microRNA-30c[J]. Circ Res，2013，113（10）：1138-1147.

[22] Duisters RF，Tijsen AJ，Schroen B，et al. miR-133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor： implications for a role of miRs in myocardial matrix remodeling [J]. Circ Res，2009，104（2）：170-178.

[23] Biernacka A，F(xiàn)rangogiannis NG. Aging and Cardiac Fibrosis[J]. Aging Dis，2011，2（2）：158-173.

[24] Kwak HB. Aging，exercise，and extracellular matrix in the heart[J]. J Exerc Rehabil，2013，9（3）：338-347.

[25] de Souza RR. Aging of myocardial collagen [J]. Biogerontology，2002，3（6）：325-335.

[26] Debessa CRG，Maifrino LBM，de Sousa RR. Age related changes of the collagen network of the human heart [J]. Mech Ageing Dev，2001，122（10）：1049-1058.

[27] Mays PK，Bishop JE，Laurent GJ. Age-related changes in the proportion of types I and III collagen [J]. Mech Ageing Dev，1988，45（3）：203-212.

[28] Nguyen CT，Hall CS，Scott MJ，et al. Age-related alterations of cardiac tissue microstructure and material properties in Fischer 344 rats[J]. Ultrasound Med Biol，2001，27（5）：611-619.

[29] Mays PK，McAnulty RJ，Campa JS，et al. Age-related changes in collagen synthesis and degradation in rat tissues. Importance of degradation of newly synthesized collagen in regulating collagen production[J]. Biochem J，1991，276（Pt2）：307-313.

[30] Annoni G，Luvarà G，Arosio B，et al. Age-dependent expression of fibrosis-related genes and collagen deposition in the rat myocardium [J]. Mech Ageing Dev，1998，101 （1-2）：57-72.

[31] Cai H，Yuan Z，F(xiàn)ei Q，et al. Investigation of thrombospondin-1 and transforming growth factor-β expression in the heart of aging mice[J]. Exp Ther Med，2012，3（3）：433-436.

[32] Hao X，Zhang Y，Zhang X，et al. TGF-β1-mediated fibrosis and ion channel remodeling are key mechanisms in producing the sinus node dysfunction associated with SCN5A deficiency and aging[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（3）：397-406.

[33] van Almen GC，Verhesen W，van Leeuwen RE，et al. MicroRNA-18 and microRNA-19 regulate CTGF and TSP-1 expression in age-related heart failure [J]. Aging cell，2011，10（5）：769-779.

[34] Jugdutt BI. Remodeling of the myocardium and potential targets in the collagen degradation and synthesis pathways[J].Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord，2003，3（1）：1-30.

[35] Thomas DP，McCormick RJ，Zimmerman SD，et al. Agingand training-induced alterations in collagen characteristics of rat left ventricle and papillary muscle [J]. Am J Physiol，1992，263（3Pt2）：H778-783.

[36] Thomas DP，Cotter TA，Li X，et al. Exercise training attenuates aging -associated increases in collagen and collagen crosslinking of the left but not the right ventricle in the rat[J].Eur J Appl Physiol，2001，85（1-2）：164-169.

[37] Gosselin LE，Adams C，Cotter TA，et al. Effect of exercise training on passive stiffness in locomotor skeletal muscle：role of extracellular matrix [J]. J Appl Physiol（1985），1998，85（3）：1011-1016.

[38] Luevano-Contreras C，Chapman-Novakofski K. Dietary advanced glycation end products and aging[J]. Nutrients，2010，2（12）：1247-1265.

[39] 孫紅艷，劉洪臣. 晚期糖基化終末位產(chǎn)物（AGEs）與衰老[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2010，8（5）：314-317.

[40] Kass DA. Getting better without AGE： new insights into the diabetic heart[J]. Circ Res，2003，92（7）：704-706.

[41] Susic D，Varagic J，Ahn J，et al. Crosslink breakers：a new approach to cardiovascular therapy [J]. Curr Opin Cardiol，2004，19（4）：336-340.

[42] Derumeaux G，Ichinose F，Raher MJ，et al. Myocardial alterations in senescent mice and effect of exercise training：a strain rate imaging study[J]. Circ Cardiovasc Imaging，2008，1（3）：227-334.

[43] Kwak HB，Kim JH，Joshi K，et al. Exercise training reduces fibrosis and matrix metalloproteinase dysregulation in the aging rat heart[J]. FASEB J，2011，25（3）：1106-1117.

[44] 黃偉. 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老大鼠心肌保護(hù)作用的機(jī)制研究[J].山東體育科技，2013，35（6）：67-71.

[45] Wright KJ，Thomas MM，Betik AC，et al. Exercise training initiated in late middle age attenuates cardiac fibrosis and advanced glycation end-product accumulation in senescent rats[J]. Exp Gerontol，2014，50：9-18.

[46] Choi SY，Chang HJ，Choi SI，et al. Long-term exercise training attenuates age-related diastolic dysfunction：association of myocardial collagen cross-linking [J]. J Korean Med Sci，2009，24（1）：32-39.

[47] Steppan J，Tran H，Benjo AM，et al. Alagebrium in combination with exercise ameliorates age-associated ventricular and vascular stiffness[J]. Exp Gerontol，2012，47（8）：565-572.

[48] Woodiwiss AJ，Oosthuyse T，Norton GR，et al. Reduced cardiac stiffness following exercise is associated with preserved myocardial collagen characteristics in the rat [J]. Eur J Appl Physiol Occup Physiol，1998，78（2）：148-154.