MK-801建立精神分裂癥動(dòng)物模型研究進(jìn)展

蔡　菡　程萬良　徐　磊

MK-801建立精神分裂癥動(dòng)物模型研究進(jìn)展

蔡菡程萬良徐磊

【摘要】精神分裂癥是精神科常見的重型精神病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率的特點(diǎn)，而其病因尚不明確，建立一種合適的動(dòng)物模型對(duì)其病因?qū)W研究及藥物研發(fā)具有重要意義。本文將就精神分裂癥動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀及其模擬效果等展開綜述。

【關(guān)鍵詞】MK-801精神分裂癥動(dòng)物模型綜述

精神分裂癥是精神科常見的重型精神疾病，致殘率極高，也是疾病負(fù)擔(dān)最重的精神障礙之一，其終生患病率約占整個(gè)人口的1%。其病因尚未闡明。目前大多數(shù)研究認(rèn)為精神分裂癥是由生物、心理和社會(huì)環(huán)境以及它們的相互作用造成大腦功能損害的結(jié)果。推進(jìn)對(duì)精神分裂癥病因與生物機(jī)制的理解、探討抗精神病藥物作用機(jī)理以及識(shí)別評(píng)估新的治療手段離不開精神分裂癥動(dòng)物模型的建立。由于精神分裂癥具有獨(dú)特的人類本質(zhì)，動(dòng)物模型無法模擬精神分裂癥患者的精神和心理因素，發(fā)展完善動(dòng)物模型這一課題面臨艱巨的挑戰(zhàn)。因此本文將就此方面研究進(jìn)展展開綜述。

1　動(dòng)物模型建立的現(xiàn)況

精神分裂癥的動(dòng)物模型按其誘導(dǎo)策略的不同大致可分為藥理學(xué)誘導(dǎo)動(dòng)物模型、發(fā)育動(dòng)物模型和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型三大類［1］。藥理學(xué)誘導(dǎo)動(dòng)物模型采用藥物誘導(dǎo)精神分裂樣癥狀。多巴胺假說是最早的精神分裂癥病因假說，該理論認(rèn)為精神分裂癥癥狀是由于腦內(nèi)多巴胺過剩所致。通過精神振奮藥如安非他明來誘發(fā)動(dòng)物的異常行為是這一模型的代表。由于多巴胺遞質(zhì)失調(diào)的假說無法完全解釋精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，近年來，谷氨酸鹽失調(diào)假說引起了廣泛的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)給人類注射NMDA受體拮抗劑藥物后可引起類似精神分裂癥癥狀的行為表現(xiàn)，包括幻覺、妄想和怪異行為。同樣，在嚙齒類動(dòng)物身上注射此類藥物，也會(huì)出現(xiàn)類似精神病的行為改變，如感覺運(yùn)動(dòng)門控障礙、極度活躍、社會(huì)退縮，以及學(xué)習(xí)和記憶功能障礙［2～6］。報(bào)道稱這些行為異?？梢酝ㄟ^注射臨床上一些抗精神病藥物恢復(fù)正常［7］。因此它成為闡明精神分裂癥發(fā)生的病理機(jī)制，檢驗(yàn)新型抗精神病藥物有效性的一個(gè)有力的工具，也是目前國(guó)內(nèi)外研究中最常使用的一種模型建立方法，其代表藥物有氯胺酮、PCP和MK-801。其中MK-801可以同時(shí)模擬精神分裂癥的陰、陽性癥狀，因此近年來廣泛用于模型建立的研究中，本文將對(duì)其詳細(xì)介紹。此外，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)緊張素與精神分裂癥病理機(jī)制有關(guān)，并且參與了抗精神病藥物的作用機(jī)理。這個(gè)模型目前尚不成熟，研究中很少用到。

神經(jīng)發(fā)育模型是通過對(duì)新生動(dòng)物的腦部毀損(尤其是破壞海馬的發(fā)育)、胎兒期病毒感染或者破壞動(dòng)物神經(jīng)元正常發(fā)育來實(shí)現(xiàn)，動(dòng)物會(huì)在成年后出現(xiàn)精神分裂癥的一些行為學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)特征，這些與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假設(shè)相一致:產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后的不良事件可能在某種程度上影響到大腦發(fā)育，隨著大腦發(fā)育成熟在二十到三十年后出現(xiàn)癥狀。這類模型可用于篩選新藥。

因已證實(shí)精神分裂癥是一種高度遺傳性疾病，由此產(chǎn)生了轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可以選擇性或者全面抑制精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)從而建立模型展開相關(guān)研究。此模型正在研究中，將為今后可能實(shí)現(xiàn)的基因治療打下基礎(chǔ)。

2　MK-801　給藥方式、選取劑量及動(dòng)物種類

現(xiàn)有的研究對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇尚不統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)研究多選用圍產(chǎn)期或者成年期的Sprague-Dawley大鼠高劑量(＞0.5mg/kg)單次注射［8］或低劑量(≤0.5 mg/kg)重復(fù)給藥［9，10］來建立模型，也有選擇不同品系小鼠單次或多次給藥［11～13］進(jìn)行相關(guān)研究。國(guó)外研究多選用SD大鼠或Wistar大鼠，部分作者選擇在成年期給藥建立模型并進(jìn)行相關(guān)研究，或者選擇在出生后不久(3～7 d)給藥，也有研究選擇高劑量(0.5～1 mg/kg)單次或單日給藥［14，15］，或者選擇低劑量(0.05～0.40 mg/kg)重復(fù)給藥2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間。還有一部分研究以小鼠來建立模型，也分為單次和重復(fù)給藥兩種方式［16～18］。目前動(dòng)物種類、給藥劑量以及給藥時(shí)間還沒有建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此研究的結(jié)論存在差異，這方面還有待于明確。

3　社會(huì)行為評(píng)價(jià)模式

3.1前脈沖抑制(PPI)感覺運(yùn)動(dòng)門控是信息處理一個(gè)重要的領(lǐng)域，包括恰當(dāng)?shù)剡^濾傳入的感覺信息，通過阻塞無關(guān)或不重要的信息來使注意分配到突出的刺激上。聽覺驚跳反射的前脈沖抑制是感覺運(yùn)動(dòng)門控的可操作性測(cè)量方式。它是指突然發(fā)生的強(qiáng)烈的外部感覺刺激引起的反射性反應(yīng)，可以在人類或嚙齒動(dòng)物中觀察和測(cè)量。前脈沖抑制現(xiàn)象包括模糊的前刺激誘發(fā)的自動(dòng)驚跳反射的抑制。它是指當(dāng)一個(gè)不能夠引起驚跳的前脈沖先于一個(gè)可以引起驚跳的脈沖30～50 ms出現(xiàn)，不考慮它們是否屬于相同的感覺形態(tài)，驚跳反射的強(qiáng)度降低。前脈沖抑制的減弱表明感覺運(yùn)動(dòng)門控受到損傷，這在精神病性癥狀活躍的患者身上尤為顯著。研究發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥物可使這些缺陷正?；?，且非典型抗精神病藥物的作用更加顯著［19～21］。

迄今為止，動(dòng)物出生后不久即予以MK-801處理，對(duì)PPI是否存在長(zhǎng)期效應(yīng)一直存在爭(zhēng)議。早些研究指出，在大鼠出生后第3天單次注射MK-801對(duì)其的基礎(chǔ)前脈沖抑制無影響。然而對(duì)年長(zhǎng)一些的大鼠，則可以減少前脈沖強(qiáng)度的效應(yīng)［22］。新生大鼠經(jīng)MK-801處理而未出現(xiàn)前脈沖抑制變化也在Coleman Jr LG等［23］研究中有所報(bào)道。與此一致，Harris L等［24］也未發(fā)現(xiàn)成年雄性大鼠在出生后第7天給藥后前脈沖抑制有任何變化。然而，有趣的是，在相同的研究中，成年雌性大鼠經(jīng)MK-801處理卻存在前脈沖抑制的損傷。Zhao YY等［25］在2013年的報(bào)道中也有類似發(fā)現(xiàn)。相反，另一項(xiàng)研究使用雌性大鼠，出生后5～14 d每天2次注射MK-801 0.25mg/kg，在2～9周齡時(shí)卻未發(fā)現(xiàn)有前脈沖抑制破壞［26］。因此難以得出性別是否對(duì)于實(shí)驗(yàn)有決定性的影響。另有少量研究報(bào)道了積極的發(fā)現(xiàn)。Uehara T等［27］在大鼠出生后7～10 d用MK-801處理，發(fā)現(xiàn)了前脈沖抑制的劑量和年齡依賴效應(yīng)。Li M等［28］研究大鼠連續(xù)六天給予NMDA受體拮抗劑后PPI損傷的持續(xù)時(shí)間，一組以恒定的劑量給藥，一組以逐漸遞增的方式給藥，研究發(fā)現(xiàn)，這兩種給藥方式都可以造成PPI的穩(wěn)定持久性損傷，但后一種方式作用更好。

考慮到制造可靠的前脈沖抑制變化的問題，最新一項(xiàng)研究結(jié)合了新出生的動(dòng)物MK-801處理和隔離飼養(yǎng)來模擬精神分裂癥的雙擊假設(shè)。通過三項(xiàng)前脈沖抑制測(cè)試發(fā)現(xiàn)對(duì)新生大鼠僅MK-801處理不能產(chǎn)生任何前脈沖抑制缺陷，而僅隔離飼養(yǎng)僅產(chǎn)生輕微的和不一致的前脈沖抑制缺陷。然而兩者結(jié)合的模型引發(fā)劇烈的前脈沖抑制改變，與這三個(gè)測(cè)試的結(jié)果一致，因此似乎兩種方法的結(jié)合有更可靠的前脈沖抑制改變［29］。

近年來，不少學(xué)者對(duì)MK-801引起感覺門控障礙的機(jī)制做了相關(guān)研究。B1＇aszczyk JW等［30］認(rèn)為，不同劑量的MK-801處理后，小鼠的聽覺驚跳反射的PPI程度不同，可以被用來解釋驚跳反射的谷氨酸鹽機(jī)制。Valsamis B等［31］最近一項(xiàng)研究也進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)，即前額中央皮質(zhì)谷氨酸鹽的功能過度激活是系統(tǒng)注射MK-801引起的感覺門控障礙的主要機(jī)制。Julia Zangrando等［32］研究指出，嚙齒類動(dòng)物PPI的表達(dá)是由下丘的谷氨酸鹽介導(dǎo)參與的。Fija1＇K等［33］發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥改善PPI的機(jī)制中，5－HT受體也參與了部分作用。

3.2自發(fā)活動(dòng)MK-801處理新生大鼠所致長(zhǎng)期行為變化最具廣泛特征的即自發(fā)活動(dòng)。精神分裂癥中活動(dòng)增高被認(rèn)為與陽性癥狀有關(guān)，可能代表中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的活性增高。大部分研究均顯示，MK-801可引起大鼠自發(fā)行為的增多。Park SJ等［34］發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)MK-801急性給藥后，可出現(xiàn)自發(fā)行為的增多。Missault S等［35］在Wista大鼠的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。我團(tuán)隊(duì)［36］研究發(fā)現(xiàn)，MK-801按照0.3mg/kg給藥后，大鼠的自發(fā)活動(dòng)較對(duì)照組有所降低，提示MK-801對(duì)自發(fā)活動(dòng)的影響可能與劑量有關(guān)。Xiu Y等［37］發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)過MK-801慢性處理后，表現(xiàn)出在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中自發(fā)行為增多、孔板實(shí)驗(yàn)中對(duì)新環(huán)境探索行為減少、高架迷宮測(cè)試中焦慮情緒增加。Latysheva NV等［38］發(fā)現(xiàn)大鼠在處理階段(注射后23 h)有自發(fā)活動(dòng)降低，但處理結(jié)束后第6天或在4個(gè)月齡時(shí)這個(gè)變化卻不明顯了，因此推斷處理后效應(yīng)不能長(zhǎng)期存在。在小鼠中也發(fā)現(xiàn)自發(fā)運(yùn)動(dòng)不能維持長(zhǎng)時(shí)間的改變，盡管它們的趨觸行為有增加的現(xiàn)象［23］。在性別研究中，Guo C等［39］發(fā)現(xiàn)雌鼠給藥后可以出現(xiàn)自發(fā)行為的增多，但該研究中僅使用了雌性被試因此無法得出關(guān)于另一性別的結(jié)論。

Schiffelholz T等［40］在大鼠出生后第6～21天注射

0.25mg/kg MK-801，在成年期(60 d)大鼠呈現(xiàn)低自發(fā)活動(dòng)，而第30天時(shí)是活動(dòng)增加的。由此推斷，幼年的高活動(dòng)性可能預(yù)示著發(fā)病前的異常，如沖動(dòng)性，反之成年期的活動(dòng)減低可能反映精神運(yùn)動(dòng)阻滯，顯示疾病開始后的狀態(tài)。使用同樣的處理方法，Baier PC等［41］報(bào)道了一個(gè)很類似的發(fā)現(xiàn)，MK-801處理大鼠的自發(fā)活動(dòng)，通過測(cè)量在高架十字迷宮中行動(dòng)距離和懸浮時(shí)間發(fā)現(xiàn)，在生后第60天和第90天顯著減少。這個(gè)結(jié)果需要引起注意的是，在曠野和高架十字迷宮中測(cè)量的自發(fā)活動(dòng)可能因設(shè)計(jì)內(nèi)涵和裝置的目的不同而極不相同。因此，結(jié)果可能不能準(zhǔn)確反映標(biāo)準(zhǔn)裝置(活動(dòng)室或曠野)中觀察到的自發(fā)活動(dòng)，很可能被老鼠焦慮指數(shù)混雜。MK-801大鼠低自發(fā)活動(dòng)可能反映更高的焦慮水平增加的不動(dòng)行為［42］。

3.3認(rèn)知功能

3.3.1新物體識(shí)別新物體識(shí)別測(cè)試常規(guī)被用來評(píng)估嚙齒類動(dòng)物的再認(rèn)記憶，基于相對(duì)熟悉的事物，動(dòng)物更可能會(huì)去探究陌生事物這一內(nèi)在傾向性。也就是說相對(duì)于之前見過的事物，動(dòng)物會(huì)用更多的時(shí)間研究新事物。很多研究［43］發(fā)現(xiàn)，急性給予MK-801可以引起動(dòng)物新物體識(shí)別障礙，抗精神病藥物則可以改善這一損傷。Park SJ等［34］急性給予成年小鼠0.2 mg/kg的MK-801后，小鼠在測(cè)試中表現(xiàn)新物體識(shí)別障礙，且這種障礙可以被急性注射氯氮平顯著改善。而動(dòng)物在生命早期給藥MK-801后的長(zhǎng)期影響，效果似乎不那么確定。在出生后7～10 d給予0.1 mg/kg的MK-801，Stefani MR等［44］在大鼠成年期測(cè)試時(shí)未發(fā)現(xiàn)新物體識(shí)別方面有任何損傷。同樣，不管是選用高劑量的MK-801還是延長(zhǎng)為4倍注射時(shí)間，Baier PC等［41］也未在小鼠生命任何階段發(fā)現(xiàn)其存在再認(rèn)記憶的損傷。Lim AL等［29］在評(píng)估成年大鼠時(shí)也未發(fā)現(xiàn)任何MK-801引起的新物體識(shí)別缺陷。

盡管研究不足，迄今為止可獲取的發(fā)現(xiàn)顯示，在生命早期階段反復(fù)使用MK-801誘導(dǎo)的NMDA受體拮抗作用，獲取和保留階段間隔1.5 h、2 h或5 h之后，對(duì)新事物識(shí)別記憶無長(zhǎng)期負(fù)面影響［29］，然而間隔5 h以外的結(jié)果仍不確定。

3.3.2空間記憶空間記憶在對(duì)生命早期MK-801處理的大鼠的認(rèn)知研究中是最有影響力的。水迷宮范式常規(guī)被用于大鼠/小鼠空間記憶研究。一般說來，此測(cè)試包括把動(dòng)物放入一個(gè)圓形裝不透明水的水池，然后允許它通過迷宮外線索的幫助找出并爬上一個(gè)隱藏的平臺(tái)來擺脫一直在水里的困擾。通過反復(fù)測(cè)試，空間學(xué)習(xí)促進(jìn)了逃避潛伏期的降低。即使把平臺(tái)從水池中移出，空間記憶的保持還可以促使動(dòng)物仍然在平臺(tái)區(qū)有更長(zhǎng)的游弋時(shí)間。早期生命MK-801處理導(dǎo)致水迷宮成績(jī)降低主要在成熟后表現(xiàn)出來。McLamb RL等［45］在未成熟雌性大鼠中未發(fā)現(xiàn)水迷宮行為有任何變化，而Su YA等［26］發(fā)現(xiàn)雌鼠有輕微的功能損傷。我團(tuán)隊(duì)［36］研究發(fā)現(xiàn)，出生6 d的仔鼠，腹腔注射0.3 mg/kg的MK-801，每天2次，連續(xù)注射2周，給藥結(jié)束后1周進(jìn)行小鼠水迷宮測(cè)試，可以發(fā)現(xiàn)MK-801組大鼠學(xué)習(xí)能力降低，學(xué)習(xí)速度減慢，長(zhǎng)時(shí)記憶亦有損傷，但仍具有學(xué)習(xí)的能力。李繼濤等［46］發(fā)現(xiàn)，腹腔注射小劑量MK-801破壞了大鼠的參照記憶、空間工作記憶和逆反學(xué)習(xí)，提示其在多個(gè)認(rèn)知維度上可模擬精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷。王穎麗等［47］連續(xù)注射MK-801后，大鼠出現(xiàn)類似人類精神分裂癥的異常行為和學(xué)習(xí)記憶功能障礙，但學(xué)習(xí)記憶的損傷并非不可逆的，因此認(rèn)為這兩者之間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步深入研究。國(guó)內(nèi)外研究快訊報(bào)道，用MK-801處理的大鼠，在引起急性精神病發(fā)作同時(shí)，還導(dǎo)致突觸可塑性的嚴(yán)重破壞，并伴隨空間記憶形成的永久損傷。Su YA等［6］研究發(fā)現(xiàn)，出生早期經(jīng)MK-801處理的大鼠，在青春期有中度的工作記憶損傷，而在成年期這種損傷異常顯著。然而，自發(fā)運(yùn)動(dòng)和PPI在這兩個(gè)階段均未受到損傷。對(duì)小鼠的研究也有報(bào)道存在顯著地空間工作記憶缺陷。盡管空間記憶在學(xué)習(xí)階段沒有顯著不同，但是當(dāng)把平臺(tái)轉(zhuǎn)移到迷宮另一象限后，會(huì)出現(xiàn)顯著缺陷［48］。

同樣，光線迷宮學(xué)習(xí)的缺陷也在大鼠中可以觀察到，效應(yīng)呈劑量依賴性。與對(duì)照組相比，0.2 mg/kg處理的大鼠幾乎要花兩倍長(zhǎng)時(shí)間來達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)，而0.4 mg/kg處理的大鼠在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)根本無法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)［49］。此外，在另一個(gè)食物為獎(jiǎng)賞的迷宮測(cè)試中也報(bào)道相對(duì)于對(duì)照組，處理組有空間學(xué)習(xí)能力延遲，盡管連續(xù)訓(xùn)練的時(shí)間里能觀察到逐步的進(jìn)步，但MK-801處理組在訓(xùn)練階段比對(duì)照組依然表現(xiàn)要差［38］。

van der Staay FJ等［50］認(rèn)為無論是皮下注射，還是肌注，嚙齒類動(dòng)物給藥MK-801只要不超過0.1 mg/kg，即可滿足認(rèn)知損傷模型的標(biāo)準(zhǔn)，且不會(huì)造成感覺門控?fù)p傷或毒性作用。

4　MK-801　對(duì)大腦形態(tài)學(xué)和神經(jīng)化學(xué)的長(zhǎng)期影響

4.1大腦形態(tài)學(xué)出生后MK-801處理的大鼠大腦重量下降已有所報(bào)道。Facchinett F等［51］記錄了MK-801處理(生后1～12 d)結(jié)束后立即測(cè)量大腦重量發(fā)現(xiàn)其顯著減輕，這種影響可以持續(xù)直至成年。更多詳細(xì)的研究顯示出對(duì)不同腦區(qū)的影響并不一致，重量減少最顯著的區(qū)域是小腦和紋狀體區(qū)，對(duì)海馬影響最小。Kawabe K等［52］也報(bào)告了當(dāng)大鼠成年被處死時(shí)存在大腦重量減少，但他們沒有嘗試進(jìn)一步了解MK-801對(duì)不同腦區(qū)影響的特征。

另外，大腦重量減輕也可能是腦容量和神經(jīng)元數(shù)目減少的結(jié)果。在對(duì)海馬的研究中，Haris等［24］發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物在兩月齡被處死時(shí)海馬有容量減小的趨勢(shì)，腦下角尤為顯著，同時(shí)伴隨CA1區(qū)域神經(jīng)元數(shù)目減少。類似地，也有研究發(fā)現(xiàn)成年大鼠腦組織前額皮質(zhì)V錐體神經(jīng)元有所減少［23］。

4.2神經(jīng)化學(xué)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，前額皮質(zhì)是精神分裂癥病因的主要皮質(zhì)之一。Blot K等［14］在研究大鼠認(rèn)知功能損傷與皮質(zhì)功能關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，單次注射0.1 mg/kg的MK-801可以引起海馬－前額葉皮質(zhì)逐漸產(chǎn)生的長(zhǎng)程反應(yīng)，與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的機(jī)制相同。大鼠給藥MK-801后出現(xiàn)皮質(zhì)獨(dú)立的認(rèn)知靈活性損傷及海馬-前額葉相關(guān)的空間記憶損傷，這些作用都在24 h內(nèi)逐漸削弱。賈嬌等［9］研究發(fā)現(xiàn)，新生期阻斷NMDA受體會(huì)引起大鼠成年期海馬NR1、NR2A的代償性增加，引起青春期前額葉部NGF下降，因而認(rèn)為新生期阻斷NMDA受體會(huì)引起NGF調(diào)節(jié)改變、谷氨酸系統(tǒng)長(zhǎng)期代償。唐亞梅等［53］研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期MK-801重復(fù)處理誘導(dǎo)的精神分裂癥發(fā)育模型大鼠mPFC區(qū)和海馬5-HT能遞質(zhì)系統(tǒng)功能減退，海馬NE能遞質(zhì)系統(tǒng)功能減退。神經(jīng)生長(zhǎng)因子為重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，研究［54］提示其水平的改變可能參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制。我國(guó)一項(xiàng)研究［39］認(rèn)定了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在前額葉和海馬存在不同的表達(dá)模式。前者在產(chǎn)后期觀察到的升高不能持續(xù)至成年期或青春期，而后者在成年期和青春期卻存在高水平的表達(dá)，但在此之前是沒有的。

有研究稱，在生命早期用MK-801處理的大鼠成年后的改變主要是由于影響了主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。Harris L等［24］詳細(xì)說明了NMDA受體的NR1亞型在丘腦背側(cè)和海馬背側(cè)區(qū)存在低表達(dá)，而在腹側(cè)區(qū)和腹側(cè)CA3區(qū)有過度表達(dá)。另外在皮質(zhì)也發(fā)現(xiàn)了NR1表達(dá)的增加［41］。一項(xiàng)關(guān)于單胺代謝的研究報(bào)道稱，多巴胺代謝在額葉和紋狀體均有所增加，而5－羥色胺和去甲腎上腺素僅分別在額皮質(zhì)和紋狀體代謝增多［55］。對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響也涉及了γ-氨基丁酸系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組大鼠相比，處理組損失了幾乎一半的前額皮質(zhì)小清蛋白中間神經(jīng)元［23］。

此外亦有研究顯示，MK-801對(duì)于大腦具有保護(hù)作用。袁鳳剛等［56］2014年的研究發(fā)現(xiàn)，MK-801能夠抑制SD大鼠全腦缺血/再灌注引起ASK1的S－亞硝基化，進(jìn)而影響ASK1凋亡信號(hào)通路，對(duì)神經(jīng)元損傷起到保護(hù)作用。周洪霞等［57］也有類似發(fā)現(xiàn)。因此，MK-801的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

5　效性評(píng)價(jià)

精神分裂癥作為一組復(fù)雜的疾病，想要在動(dòng)物模型中復(fù)制其存在的全部癥狀很困難，在目前的科學(xué)技術(shù)下幾乎不可能實(shí)現(xiàn)，因此需要建立一個(gè)準(zhǔn)則用于評(píng)估這些模型。為此，我們探討MK-801給藥建立精神分裂癥動(dòng)物模型是否合理。首先，它是一個(gè)發(fā)病機(jī)制的模型，主要基于NMDA受體假說，以精神分裂癥的多巴胺能神經(jīng)元遞質(zhì)傳遞失調(diào)為基礎(chǔ)。其次，成年期的改變?cè)从谏缙诘牟涣家蛩馗蓴_，該模型與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型一致。此外，細(xì)胞凋亡增強(qiáng)也牽涉在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理中，因?yàn)樗梢越忉屧谒篮蠼M織中觀察到的細(xì)微神經(jīng)病理學(xué)變化，如神經(jīng)纖維減少和無神經(jīng)膠質(zhì)出現(xiàn)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)缺陷［58］。

盡管證據(jù)顯示，動(dòng)物在生命早期經(jīng)MK-801處理后的行為表現(xiàn)可以模擬精神分裂癥的部分癥狀，但仍有證據(jù)顯示它們之間存在差異，尤其是關(guān)于前脈沖抑制和自發(fā)活動(dòng)，因此這個(gè)模型的表面效度似乎不夠充分。而且，報(bào)道的變化主要局限于陽性癥狀和認(rèn)知損傷，目前發(fā)現(xiàn)的與陰性癥狀有關(guān)的表現(xiàn)尚不充分，因此不能得出明確的結(jié)論。陰性癥狀如社會(huì)功能缺陷、社會(huì)退縮是首次精神疾病發(fā)作前的早期表現(xiàn)之一，是對(duì)治療反應(yīng)欠佳的癥狀之一，因此精神病性癥狀緩解后仍需堅(jiān)持治療。由此，我們認(rèn)為，動(dòng)物模型的建立在治療藥物的發(fā)現(xiàn)中起了重要的作用，能夠引發(fā)陰性癥狀相關(guān)行為的模型會(huì)存在更大價(jià)值。

6　小結(jié)

MK-801處理新生大鼠導(dǎo)致NMDA受體功能失調(diào)，在未成熟大腦中加速引發(fā)彌漫性細(xì)胞凋亡，之后出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和突觸的重組。這些異常可能以在生命晚期出現(xiàn)精神病性癥狀而告終。MK-801可以建立穩(wěn)定的精神分裂癥陽性癥狀及認(rèn)知功能損傷動(dòng)物模型，具有合理的結(jié)構(gòu)效度。由于一些觀察結(jié)果的復(fù)現(xiàn)性比較差，尤其在精神分裂癥模型行為研究中最為廣泛的前脈沖抑制和自發(fā)活動(dòng)方面，因此它對(duì)行為長(zhǎng)期影響的一致性存在爭(zhēng)議。而且，與陰性癥狀有關(guān)的行為發(fā)現(xiàn)不足，這方面仍需進(jìn)一步研究。此外，由于給藥方式、給藥劑量、動(dòng)物種類的不同，研究結(jié)果往往差異甚大。因此，MK-801給藥建立精神分裂癥動(dòng)物模型目前仍然是討論的熱點(diǎn)之一，為保證研究結(jié)果的一致性，模型建立方法還需要進(jìn)一步統(tǒng)一化，能夠完善精神分裂癥陰性癥狀的模型建立方式還需進(jìn)一步深入研究。

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(收稿日期:2014－10－11)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.03.025

【中圖分類號(hào)】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－03－0235－06

作者單位:241000，安徽省蕪湖市第四人民醫(yī)院