阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展*

孟美玲　李清偉　盛建華　李春波

阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展*

孟美玲1李清偉2盛建華1李春波1

【摘要】高催乳素血癥是抗精神病藥物治療中一種常見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可對(duì)患者心理、性功能、生殖功能及代謝功能造成不良影響，嚴(yán)重影響患者服藥依從性。阿立哌唑是一種多巴胺受體部分激動(dòng)劑，可改善抗精神病藥物引起的高催乳素血癥，本文就其對(duì)阿立哌唑改善抗精神病藥物導(dǎo)致的高催乳素血癥研究近況進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】抗精神病藥物高催乳素血癥阿立哌唑

高催乳素血癥(Hyperprolactinemia，HPL)是抗精神病藥物治療中一種常見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是女性患者。HPL對(duì)患者的心理、性功能、生殖及代謝功能造成一定的影響，對(duì)人體產(chǎn)生短期及長(zhǎng)期的不良影響，如抑郁、焦慮、男性乳房女性化、泌乳、閉經(jīng)、血糖升高、心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加，增加骨質(zhì)疏松及增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，增加患乳腺癌及前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［1，2］，可加重某些自身免疫性疾?。?］，因此影響患者依從性，導(dǎo)致精神癥狀波動(dòng)。

目前對(duì)于治療抗精神病藥物所致HPL主要有以下幾種策略: (1)減少抗精神病藥物劑量或者更換成其他抗精神病藥物; (2)對(duì)癥處理，如人工月經(jīng)周期等; (3)多巴胺(DA)受體激動(dòng)劑，如溴隱亭; (4)中醫(yī)中藥治療; (5)其他，二甲雙胍治療高催乳素血癥。但存在著增加藥物不良反應(yīng)或?qū)е戮癜Y狀復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。阿立哌唑是一種多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑，近年來(lái)阿立哌唑藥物改善HPL成為研究熱點(diǎn)，現(xiàn)就對(duì)其研究近況進(jìn)行綜述。

1　抗精神病藥物對(duì)血清催乳素影響的可能機(jī)制

目前常見(jiàn)的抗精神病藥物均廣泛性作用于不同腦區(qū)的DA受體，可通過(guò)直接阻斷垂體前葉D2受體、減弱多巴胺抑制泌乳素細(xì)胞分泌的作用，導(dǎo)致催乳素水平升高。典型抗精神病藥物對(duì)D2受體的親和力強(qiáng)，與D2受體結(jié)合后，解離速度慢，可導(dǎo)致持久的催乳素升高。而非典型抗精神病藥物與D2受體解離的速度有所不同，對(duì)催乳素分泌的影響程度也不同。5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)對(duì)催乳素釋放亦有刺激作用。

對(duì)于那些單純以阻斷DA受體的抗精神病藥物而言，阿立哌唑的藥理作用較獨(dú)特。阿立哌唑本身可以改善精神癥狀，但不會(huì)引起催乳素水平的升高。阿立哌唑是多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)的穩(wěn)定劑，對(duì)DA自身受體有部分激動(dòng)作用，對(duì)突觸后膜D2受體有拮抗作用，同時(shí)又是5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-HT1A受體的阻滯劑，5-HT1A受體激動(dòng)時(shí)促進(jìn)DA釋放，5-HT2A阻滯時(shí)抑制DA釋放。在DA活動(dòng)過(guò)度時(shí)可減少其傳遞，而非全部阻斷;反之在DA功能低下時(shí)，則起刺激作用。這樣，可有效地拮抗抗精神病藥物對(duì)D2受體的阻滯作用，從而維持催乳素自身負(fù)性反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，起到治療高催乳素血癥的作用。

2　治療方案

抗精神病藥所致的高催乳素血癥有多種治療方案。如將抗精神病藥物劑量減量，替換成對(duì)催乳素影響不明顯的藥物，加用擬多巴胺藥物、二甲雙胍等。但可能會(huì)引起精神癥狀復(fù)發(fā)或者增加藥物不良反應(yīng)。

阿立哌唑本身屬于抗精神病藥物，由于其獨(dú)特的藥理效應(yīng)，對(duì)于治療抗精神病藥物所致HPL，是一個(gè)有價(jià)值的選擇。阿立哌唑治療抗精神病藥物所致HPL主要采取以下兩種方案: (1)聯(lián)合治療，即在原治療方案的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑; (2)替代治療，即將原治療方案逐步替換成阿立哌唑。

2.1聯(lián)合治療多項(xiàng)研究提示加用阿立哌唑聯(lián)合治療可以逆轉(zhuǎn)抗精神病藥物所引起的催乳素水平升高。Shim JC等［4］對(duì)服用氟哌啶醇導(dǎo)致HPL的精神分裂癥患者聯(lián)合使用阿立哌唑治療的試驗(yàn)表明，服用阿立哌唑可以逆轉(zhuǎn)由氟哌啶醇引起的催乳素水平升高，且安全性高。徐樂(lè)平等［5］對(duì)應(yīng)用抗精神病藥物(利培酮或舒必利)所致HPL的30例患者，采用加用阿立哌唑聯(lián)合治療，以應(yīng)用安慰劑30例患者為對(duì)照，結(jié)果提示應(yīng)用阿立哌唑后，抗精神病藥物所致的HPL明顯改善，且精神癥狀未出現(xiàn)明顯波動(dòng)。薛蓮等［6］將68例服用利培酮所致HPL患者隨機(jī)分為兩組，分別加用阿立哌唑(34例)及安慰劑(34例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿立哌唑組血清催乳素水平較聯(lián)合治療前明顯下降，而安慰劑組前后無(wú)明顯變化。金建烽等［7］對(duì)服用氯丙嗪所致HPL的80例患者隨機(jī)分組，在維持原氯丙嗪治療的同時(shí)，分別加阿立哌唑(40例)及安慰劑(40例)治療，總療程6周，結(jié)果顯示阿立哌唑可安全，并且有效改善了氯丙嗪所致的HPL。張斌等［8］對(duì)60例服用奮乃靜所致HPL患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究也顯示阿立哌唑可安全有效的治療奮乃靜所致的HPL。Chen CK等［9］對(duì)24例抗精神病藥物所致HPL患者服用不同劑量的阿立哌唑(5～20 mg/d)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用阿立哌唑可降低血清催乳素水平，對(duì)陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示聯(lián)合治療可以改善精神癥狀，且具有較好的耐受性。Yasui-Furukori N等［10］證實(shí)了該研究成果。

Li X等［11］在對(duì)聯(lián)用阿立哌唑與聯(lián)用安慰劑相比在治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的安全性及有效性進(jìn)行meta分析，共納入了發(fā)表于2001年1月～2012年12月的5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［12～14］，總共有639例患者(326例聯(lián)用阿立哌唑，313例聯(lián)用安慰劑)。結(jié)果提示阿立哌唑組安全性高，且具有良好的耐受性，其與安慰劑組相比，并沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)及終止治療的風(fēng)險(xiǎn)，而在降低催乳素水平方面優(yōu)于安慰劑。

然而，并不是所有的抗精神病藥物引起催乳素升高后聯(lián)合阿立哌唑都能得到預(yù)期的結(jié)果。Chen JX等［15］學(xué)者報(bào)道相較于降低苯甲酰胺類(lèi)(氨磺必利及舒必利)所致的HPL，阿立哌唑降低利培酮所致HPL效果更明顯，其具體原因機(jī)制不明，可能與研究樣本量、試驗(yàn)方法有關(guān)。臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意抗精神病藥物聯(lián)合用藥可增加不良反應(yīng)及病死率，損害認(rèn)知功能及增加代謝綜合征的發(fā)生率［16，17］。

2.2替換治療目前已有一些開(kāi)放性研究及案例報(bào)道其他抗精神病藥物(如氟哌啶醇、舒必利、氨磺必利、利培酮等)替換成阿立哌唑后，高催乳素血癥得到改善。

Kulogiu M等［18］報(bào)道5位服用抗精神病藥物導(dǎo)致高催乳素血癥并且精神癥狀?lèi)夯呐宰≡夯颊咧鸩綋Q用阿立哌唑(20～25 mg/d)，替換后血清催乳素水平恢復(fù)至正常，精神癥狀也得到改善，并且在替換及替換后的過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)。Wix-Ramos RJ等［19］報(bào)道，1例患有垂體微腺瘤且服用精神活性物質(zhì)的年輕男性患者，伴發(fā)精神行為紊亂，給予氟哌啶醇及卡馬西平治療，該患者同時(shí)具有高催乳素血癥及乳房肥大，停用氟哌啶醇，換用阿立哌唑后，乳房肥大、失眠、激惹、幻覺(jué)等精神癥狀明顯得到改善，血清催乳素水平降至正常。馬筠等［20］將128例伴有高催乳素血癥的精神分裂癥患者隨機(jī)分成利培酮組(維持利培酮治療)和阿立哌唑組(阿立哌唑替代利培酮治療)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿立哌唑組替換治療后第1周血清催乳素水平即明顯下降，第8周時(shí)，顯著低于利培酮組(P＜0.001)，且精神癥狀經(jīng)PANSS評(píng)分后未見(jiàn)明顯差異。

因此當(dāng)患者對(duì)一種抗精神病藥物不敏感并出現(xiàn)高催乳素血癥時(shí)，可考慮替換成阿立哌唑。但為避免加重精神癥狀及終止治療，替換速度應(yīng)該緩慢。

3　可能影響的相關(guān)因素

目前多項(xiàng)研究結(jié)果提示阿立哌唑治療高催乳素血癥的療效與患者的性別，治療周期，藥物劑量有一定的關(guān)系。

3.1性別阿立哌唑?qū)τ诳咕癫∷幬锼翲PL的治療有一定性別差異。陳漢華等［21］研究顯示阿立哌唑降低催乳素水平對(duì)男性效果更佳，起效更快，男性患者催乳素水平在第4周即顯著下降，而女性患者催乳素水平則在第8周明顯下降。謝筠等［20］研究顯示男性患者在治療前與治療第4周末催乳素差值顯著高于女性，表明治療4周后，阿立哌唑降低男性患者催乳素的療效更顯著，而治療8周后，男、女患者的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能與女性雌激素基礎(chǔ)水平較男性高有關(guān)，因雌激素能強(qiáng)化多巴胺D2受體阻斷而增加催乳素分泌。

3.2治療周期大部分的研究周期為4、6、8周，也有周期長(zhǎng)達(dá)12周的。綜合各項(xiàng)研究顯示，治療4周末催乳素水平已有顯著下降，且相當(dāng)一部分患者的催乳素水平恢復(fù)正常，增加治療周期后催乳素下降水平無(wú)明顯變化。陳景旭等［22］加用阿立哌唑聯(lián)合治療利培酮所致的HPL雙盲對(duì)照研究中，結(jié)果提示聯(lián)用阿立哌唑組在2、4、8周后催乳素水平與基線(xiàn)水平相比差異具有顯著性，而治療后第2、4、8周之間的催乳素水平進(jìn)行兩兩比較，并無(wú)顯著差異性。Shim JC等［4］加用阿立哌唑聯(lián)合治療氟哌啶醇引起的HPL，阿立哌唑15 mg/d用4周，后阿立哌唑加量至30 mg/d，在第1、2、4、6、8周分別檢測(cè)催乳素水平，結(jié)果顯示隨著時(shí)間延長(zhǎng)，催乳素水平逐漸降低，第8周時(shí)88.5%患者血清催乳素達(dá)到正常。但是相關(guān)的研究中，對(duì)于阿立哌唑是否長(zhǎng)期應(yīng)用及是否適時(shí)停用缺乏相關(guān)的描述。

3.3治療劑量目前大部分研究是證實(shí)加用較小劑量或者常規(guī)劑量阿立哌唑(5 mg或10 mg/d)聯(lián)合治療能夠改善利培酮所致HPL。國(guó)內(nèi)學(xué)者［23］對(duì)不同劑量阿立哌唑治療利培酮所致HPL的療效進(jìn)行了研究，合并阿立哌唑的劑量為5～10 mg/d，結(jié)果顯示合用阿立哌唑5 mg/d或者10 mg/d對(duì)抗精神病藥物所致的HPL均有效，兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一研究［24］采用不同劑量組阿立哌唑5 mg/d、10 mg/d改善女性精神分裂癥患者因服用利培酮引起的HPL，得出相同結(jié)論。Yasu-Furukori N等［10］學(xué)者聯(lián)合阿立哌唑改善利培酮引起的HPL，提示阿立哌唑劑量(3 mg/d、6 mg/d、9 mg/d、12 mg/d)逐漸增加后，其血清中催乳素水平和催乳素下降值，6 mg/d、9 mg/d、12 mg/d劑量組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分患者應(yīng)用阿立哌唑12 mg/d后閉經(jīng)得到改善。Shim JC等［4］嘗試用大劑量阿立哌唑(30 mg/d)治療氟哌啶醇所致HPL，治愈率高達(dá)88.5%，并稱(chēng)有良好耐受性。應(yīng)用利培酮所致HPL的59例患者聯(lián)合阿立哌唑(20 mg/d)治療，安慰劑57例患者為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中74.58%患者催乳素水平降至正常范圍［22］。

4　小結(jié)

在抗精神病藥物治療過(guò)程中很多藥物會(huì)導(dǎo)致HPL，因此患者開(kāi)始使用抗精神病藥物過(guò)程中要對(duì)催乳素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)出現(xiàn)HPL后，可加用阿立哌唑聯(lián)合治療，同時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)患者對(duì)之前的治療藥物不敏感并且同時(shí)出現(xiàn)高催乳素血癥，可替換成阿立哌唑，但這種替換策略可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致精神癥狀的復(fù)燃或加重，產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如失眠、惡心、嘔吐、焦慮等癥狀［25］。另外還要綜合考慮患者性別、藥物劑量、年齡、治療時(shí)間等相關(guān)問(wèn)題，注意監(jiān)測(cè)患者病情情況，早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)，早治療，提高依從性。加用阿立哌唑聯(lián)合治療或者替換成阿立哌唑后，仍有部分患者未達(dá)到預(yù)期效果;顯效的確切療效機(jī)制尚未闡明，因此，將來(lái)需要大量的試驗(yàn)基礎(chǔ)研究和多中心、大樣本的臨床研究。

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(收稿日期:2015－01－22)

通訊作者:李春波，博士生導(dǎo)師，E-mail: chunbo_li@163.com

*基金項(xiàng)目:上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(編號(hào):13dz2260500) ;上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):15ZR1435500)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.03.024

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.053

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－03－0232－03

作者單位:1.200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院