陳曹逸，朱新宇，譚湘陵，左 伋

(1.南通大學(xué)生命科學(xué)院遺傳學(xué)教研室，江蘇南通226007;2.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系，上海200032)

罕見(jiàn)病(rare disease)指患病率低、很少見(jiàn)的疾病。世界衛(wèi)生組織將罕見(jiàn)病定義為受累人數(shù)占總?cè)丝跀?shù)的比例在0.65‰ ～1‰的疾病。各國(guó)(地區(qū))對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，中國(guó)定義為患病率低于1/50萬(wàn)，在新生兒中發(fā)病率小于萬(wàn)分之一［1］。

80%的罕見(jiàn)病由遺傳因素引起，目前有5 000～7 000種遺傳病符合罕見(jiàn)病標(biāo)準(zhǔn)，隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高，病種數(shù)不斷增加。中國(guó)由于人口基數(shù)大，總體受累人群大，并且罕見(jiàn)病有遺傳性、致殘性、終身性等特點(diǎn)，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)發(fā)展造成很大威脅。

目前國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病誤診、漏診多見(jiàn)，30%以上的罕見(jiàn)病患者要經(jīng)過(guò)5～10名醫(yī)生的診治，確診大約需要5～30年時(shí)間。很多患者在出現(xiàn)嚴(yán)重傷殘甚至死亡以后才被確診［2］。醫(yī)療體系中具有遺傳性罕見(jiàn)病專業(yè)知識(shí)的人員也很匱乏。針對(duì)這樣的困境，教師反思教學(xué)過(guò)程中存在的問(wèn)題和疏漏，優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容，運(yùn)用多種教學(xué)方法，以期實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)和臨床的交叉滲透，提高罕見(jiàn)病診療預(yù)防水平。

1 存在的問(wèn)題

國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)遺傳性罕見(jiàn)病認(rèn)知有限，誤診、漏診時(shí)有發(fā)生，造成浪費(fèi)，影響治療和預(yù)后。由于不少醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)知有限，44%的罕見(jiàn)病存在誤診［2］。

遺傳性罕見(jiàn)病病種多，少見(jiàn)，遺傳方式多樣，多屬疑難病，正確診斷及后續(xù)的治療和再生育指導(dǎo)困難。國(guó)外有獨(dú)立的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二級(jí)學(xué)科，有專門(mén)培訓(xùn)的臨床遺傳學(xué)醫(yī)師，而國(guó)內(nèi)缺乏專業(yè)人才。國(guó)內(nèi)課程設(shè)置中，和罕見(jiàn)病教學(xué)關(guān)系最密切的課程是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，由于臨床遺傳醫(yī)師職業(yè)培訓(xùn)的缺乏，對(duì)醫(yī)生而言，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)可能是唯一較為系統(tǒng)和全面的學(xué)習(xí)遺傳性罕見(jiàn)病臨床特點(diǎn)診療思路的途徑，因此，加強(qiáng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中被長(zhǎng)期忽視的遺傳性罕見(jiàn)病的教學(xué)對(duì)彌補(bǔ)臨床醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)識(shí)的嚴(yán)重不足，提高臨床實(shí)踐能力是較為切實(shí)可行。但是，由于課時(shí)、師資結(jié)構(gòu)、授課對(duì)象、傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)等因素限制，目前醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)中側(cè)重基本概念原理，宏觀地講遺傳和疾病關(guān)系，或結(jié)合臨床介紹一些常見(jiàn)的遺傳性疾病，恰恰忽視遺傳性罕見(jiàn)病部分的教學(xué)。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是發(fā)展速度最快的學(xué)科之一，新技術(shù)產(chǎn)生周期短，成果臨床轉(zhuǎn)化快，如能在強(qiáng)化罕見(jiàn)病知識(shí)以及新技術(shù)在罕見(jiàn)病診治中的應(yīng)用前景的教學(xué)，將增強(qiáng)學(xué)生對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而在從醫(yī)生涯中能有效地應(yīng)對(duì)這類疾病。

2 精選教學(xué)內(nèi)容，調(diào)整教學(xué)方法，以提高遺傳罕見(jiàn)病的認(rèn)知水平

2.1 優(yōu)選教學(xué)內(nèi)容

罕見(jiàn)病病種繁多，發(fā)病率低，很難挑選具有代表性的疾病來(lái)教學(xué)。在實(shí)際教學(xué)中，教師對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行甄別、分選和優(yōu)化，把罕見(jiàn)病優(yōu)化為兩類:一類是遺傳代謝病中的罕見(jiàn)病，多在新生兒期就發(fā)病，早期確診干預(yù)治療，可以減輕損傷，緩解病情發(fā)展，降低并發(fā)癥，顯著改善患兒預(yù)后，且及時(shí)診斷可預(yù)防同一疾病患兒在其家庭出生，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，提高人口出生質(zhì)量;另一類是神經(jīng)遺傳病，單基因遺傳病中約1/4以上與神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)。神經(jīng)遺傳病表型復(fù)雜，確診難，致殘致死率高，多伴有嚴(yán)重智能運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙。多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為神經(jīng)遺傳病即使確診也無(wú)法治療，對(duì)這類疾病的診療不重視。其實(shí)，部分神經(jīng)遺傳病可以針對(duì)病因病機(jī)治療，比如多巴反應(yīng)性肌張力障礙、糖原累積病2型、核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘取＃?］同樣，早期診斷治療對(duì)患者預(yù)后有顯著改善。所以，對(duì)這部分可治性神經(jīng)遺傳病疾病重點(diǎn)介紹。通過(guò)這樣的優(yōu)化，使教學(xué)雙方都清楚地認(rèn)識(shí)到罕見(jiàn)病還是有規(guī)律可循的，從而把握罕見(jiàn)病的實(shí)質(zhì)。

2.2 嘗試多元化的教學(xué)方法

罕見(jiàn)性遺傳病種類多，發(fā)病率低，教材中內(nèi)容不足，如何利用有限的課堂教學(xué)提高學(xué)生的罕見(jiàn)病診斷識(shí)別能力有很大挑戰(zhàn)性，必須改變以往知識(shí)灌輸為主，以課堂、教材、教師為中心的傳統(tǒng)教學(xué)模式，采用“課堂教學(xué)+撰寫(xiě)綜述+課堂討論+教師總結(jié)點(diǎn)評(píng)”的教學(xué)方式。

首先，教師作為啟發(fā)者，從病因、病機(jī)、遺傳方式、臨床特征、診療及預(yù)防等角度進(jìn)行理論闡述。如苯丙酮尿癥是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教材中必講的代謝病。苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚將造成智能低下，早期診療則大多數(shù)患兒智能可接近正常。在苯丙酮尿癥教學(xué)中，增加影像資料教學(xué)比重，借助于音像資料進(jìn)行信息傳遞，使得教學(xué)雙方的交流變得豐富，由于實(shí)踐性趣味性的增加，激發(fā)了學(xué)習(xí)興趣，課堂教學(xué)氣氛也比較活躍。通常教師選取比較新的影像資料，比如2013年中國(guó)夢(mèng)想秀第六季苯丙酮尿癥患者李欣睿的節(jié)目，她的疾病得到早期診斷，通過(guò)飲食控制，智能發(fā)育正常。16歲的哥哥1歲才發(fā)現(xiàn)本病，后因經(jīng)濟(jì)拮據(jù)放棄治療，智商只能達(dá)到2～3歲兒童水平，且伴有類白化的表現(xiàn)。經(jīng)過(guò)同一家庭不同患兒的病例比較，學(xué)生不僅可以形象直觀看到早期發(fā)現(xiàn)這類遺傳性罕見(jiàn)病對(duì)患兒預(yù)后的積極影響，而且也能體會(huì)到遺傳性罕見(jiàn)病患者及家庭作為社會(huì)弱勢(shì)群體的無(wú)奈和困苦。

苯丙酮尿癥是新生兒篩查規(guī)定項(xiàng)目，通過(guò)篩查容易發(fā)現(xiàn)患兒，而更多的遺傳性代謝病，需要臨床醫(yī)生根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行初步判斷，因?yàn)楹芏噙z傳罕見(jiàn)病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)生是否能考慮到罕見(jiàn)病在診斷中非常關(guān)鍵。比如，溶酶體貯積病之一的Gaucher病，新生兒期出現(xiàn)全身皮下瘀斑，臨床醫(yī)生多考慮為血液病或者先天性感染性疾病，忽略罕見(jiàn)病中的Gaucher?。?-5］。這就要求醫(yī)生了解熟悉罕見(jiàn)病的表現(xiàn)。但是，罕見(jiàn)病病種多，學(xué)生不可能通過(guò)有限課堂教學(xué)熟悉這些疾病。因此，教師需要拓寬學(xué)生的診斷思路，強(qiáng)調(diào)自主學(xué)習(xí)的能力，其中，學(xué)會(huì)查詢使用免費(fèi)的網(wǎng)絡(luò)專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取遺傳性罕見(jiàn)病信息是必備的技能。教師首先將免費(fèi)的專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)介紹給學(xué)生，如:OnlineMendelian Inheritancein Man、PubMed、Genetests、Gene Reviews、London Medical Databases，與傳統(tǒng)專業(yè)書(shū)籍相比，上述數(shù)據(jù)庫(kù)能多角度全方位提供更全面詳盡的資料，并且信息更新速度快，大大彌補(bǔ)了教材的不足。

學(xué)生在了解獲取專業(yè)資料方法后，進(jìn)行遺傳性罕見(jiàn)病綜述的撰寫(xiě)。學(xué)生分組自選罕見(jiàn)性遺傳病，從上述網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取信息，每人寫(xiě)1篇中文綜述，以小組討論的方式進(jìn)行交流，然后，每組推薦1名同學(xué)在全班范圍內(nèi)進(jìn)行6 min左右的幻燈片展示，教師對(duì)學(xué)生進(jìn)行必要的引導(dǎo)和啟發(fā)，使討論圍繞中心問(wèn)題展開(kāi)，最后教師進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

總之，結(jié)合遺傳性罕見(jiàn)病的自身特點(diǎn)，采用“課堂教學(xué)+撰寫(xiě)綜述+課堂討論+教師總結(jié)點(diǎn)評(píng)”的教學(xué)方式，可以實(shí)現(xiàn)“授之以魚(yú)”向“授之以漁”轉(zhuǎn)化，其目的是拓寬學(xué)生診斷思路，增強(qiáng)罕見(jiàn)病診治的意識(shí)，在臨床診斷和鑒別診斷中，特別是遇到疑難病，要考慮到是否為遺傳性罕見(jiàn)病。

3 教學(xué)與臨床實(shí)踐結(jié)合，提高學(xué)生對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注度

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)由于缺乏臨床實(shí)踐環(huán)節(jié)，理論與臨床脫節(jié)問(wèn)題長(zhǎng)期存在。為此，課程增加臨床實(shí)踐教學(xué)幫助學(xué)生認(rèn)識(shí)罕見(jiàn)病臨床特點(diǎn)，提高對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注度，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣。比如，在臨床見(jiàn)習(xí)時(shí)會(huì)遇到罕見(jiàn)病高危夫妻盲目生育第二胎的情況，有些已到妊娠中期，處理比較棘手。這些實(shí)際問(wèn)題激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)產(chǎn)前診斷理論知識(shí)的興趣。為此，課程增加胚胎植入前診斷和無(wú)創(chuàng)性早期產(chǎn)前診斷的專題講座，將新技術(shù)、新觀念、新發(fā)展?jié)B透到理論教學(xué)中去。通過(guò)與患者直接的交流，學(xué)生深刻體會(huì)到罕見(jiàn)病誤診造成嚴(yán)重后果;同時(shí)，也意識(shí)到罕見(jiàn)病患家庭的困苦。

在臨床實(shí)踐中，教師加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的溝通，積累罕見(jiàn)病病例，結(jié)合課堂教學(xué)特點(diǎn)修改加工，整合到教學(xué)中，有助于提高教學(xué)質(zhì)量。

4 小結(jié)

醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是為社會(huì)提供生命健康服務(wù)，國(guó)內(nèi)具有遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生匱乏，且罕見(jiàn)病發(fā)病率低、病種多、患者分散，在醫(yī)學(xué)教育與臨床實(shí)踐方面都關(guān)注不夠。如何充分利用高校資源，改變象牙塔式的封閉型教育，發(fā)揮專業(yè)教師和學(xué)生作用，提高醫(yī)學(xué)生對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，為社會(huì)家庭病患服務(wù)是今后本課程教學(xué)中需要進(jìn)一步探索的。

［1］龔時(shí)薇，張亮．我國(guó)常見(jiàn)病與罕見(jiàn)病住院患者醫(yī)療服務(wù)需求特點(diǎn)分析［J］．中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)，2011，30:39-41．

［2］谷景亮，魯艷芹，段永璇，等．從人文視角關(guān)注我國(guó)罕見(jiàn)病政策的制定［J］．衛(wèi)生軟科學(xué)，2013，27:193-195．

［3］張成．重視可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療［J］．中華神經(jīng)科雜志，2012，45:625-629．

［4］趙會(huì)全．美國(guó)臨床遺傳學(xué)進(jìn)展［J］．國(guó)際遺傳學(xué)雜志，2007，30:238-240．

［5］溶酶體貯積病醫(yī)療協(xié)作組《中國(guó)戈謝病診治專家共識(shí)》編委會(huì)．中國(guó)戈謝病診治專家共識(shí)［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91:665-668．