冀肖健，朱 劍，張江林

解放軍總醫(yī)院 風濕科，北京 100853

綜 述

腫瘤壞死因子抑制劑治療放射學陰性中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎的新進展

冀肖健，朱 劍，張江林

解放軍總醫(yī)院 風濕科，北京 100853

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑在強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者中已有明確療效。為了更好地隨訪具有AS潛在風險的患者，有學者提出放射學陰性脊柱關(guān)節(jié)炎(axial nonradiographic spondyloarthritis，nraxSpA)這一概念。近年來越來越多的研究旨在探究TNF抑制劑對nr-axSpA患者的早期療效。研究發(fā)現(xiàn)，TNF抑制劑治療nr-axSpA的療效至少與AS相同，甚至很有可能優(yōu)于AS，并且治療越早治療反應(yīng)越好。本文對TNF抑制劑治療放射學陰性中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎的新進展進行綜述。

強直性脊柱炎；放射學陰性脊柱關(guān)節(jié)炎；腫瘤壞死因子抑制劑

脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritides，SpA)是指包括強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(reactive arthritis，ReA)、炎性腸病關(guān)節(jié)炎(arthropathy of inflammatory bowel disease，IBD)、幼年發(fā)病的脊柱關(guān)節(jié)炎(juvenile-on set spondyloarthropathies，JSpA)和未分化脊柱關(guān)節(jié)炎(undifferentiated spondyloarthropathies，uSpA)等在內(nèi)的一組慢性炎性風濕病。其中，以中軸受累的SpA稱為中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(axia spondyloarthritides，axSpA)[1]。AS是SpA的原型，也是多種SpA的最終轉(zhuǎn)歸，通常開始于骶髂關(guān)節(jié)，逐漸累積脊柱，出現(xiàn)韌帶骨贅，最終導致關(guān)節(jié)強直和功能喪失。放射學陰性脊柱關(guān)節(jié)炎(axial nonradiographic spondyloarthritis，nr-axSpA)是指已經(jīng)出現(xiàn)磁共振成像所示的骶髂關(guān)節(jié)炎癥，但尚未出現(xiàn)放射學可見的骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)損害的AS早期階段[2]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑治療nraxSpA的療效至少與AS相同，甚至很有可能優(yōu)于AS，并且治療越早治療反應(yīng)越好。本文對TNF抑制劑治療nr-axSpA的新進展進行綜述。

1 nr-axSpA的提出

傳統(tǒng)的AS診斷依賴于“放射影像學所示的骶髂關(guān)節(jié)炎”。如1984年修訂的紐約標準，要求患者存在雙側(cè)Ⅱ級以上或單側(cè)Ⅲ～Ⅳ級骶髂關(guān)節(jié)炎，同時合并一項或一項以上臨床表現(xiàn)才能確診AS[1]。然而，AS是一種慢性進行性炎性疾病，在疾病早期并不會出現(xiàn)放射學可見的骶髂關(guān)節(jié)破壞。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，從患者發(fā)病(出現(xiàn)炎性腰背痛癥狀)到出現(xiàn)放射影像學可見的骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)損害需要5 ～ 7年時間[2]。在這期間，患者由于缺乏放射影像學證據(jù)而不能確診AS，難以得到充分有效的治療，甚至失去最佳的治療時機。

隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)放射學可見的結(jié)構(gòu)改變之前，MRI就可以清楚地顯示骶髂關(guān)節(jié)與脊柱的活動性炎癥，為axSpA的骶髂關(guān)節(jié)受累提供了新的客觀證據(jù)。因此，有學者提出nr-axSpA這一概念作為SpA的早期亞型以更好地隨訪具有潛在AS風險的患者[3-4]。有研究顯示，12% MRI顯示骶髂關(guān)節(jié)活動性炎癥的nr-axSpA患者在2年后可以進展為X線可見的骶髂關(guān)節(jié)炎，甚至有87% MRI顯示骶髂關(guān)節(jié)活動性炎癥的nr-axSpA患者5 ～ 10年的隨訪期間進展為X骶髂關(guān)節(jié)炎，對這部分患者在放射學陰性階段進行干預(yù)治療，有可能改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[5-6]。

2 nr-axSpA患者的治療需求

2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評價學會(assessment of spondyloarthritis international society，ASAS)發(fā)布了新的“axSpA分類標準”，將放射學陰性的以中軸受累為主的SpA與確診的AS視作同一疾病的不同發(fā)展階段[7]。新標準既包含了已出現(xiàn)X線骶髂關(guān)節(jié)炎符合紐約標準的患者；又包含了僅有MRI急性骶髂關(guān)節(jié)炎但還未出現(xiàn)X線骶髂關(guān)節(jié)炎，不符合1984年修訂的紐約標準的患者，為axSpA的早期診斷提供了依據(jù)[8]。但是，并非所有的nr-axSpA患者都最終會進展為AS，因此對于nr-axSpA是否需要治療以及如何治療一直是風濕科醫(yī)生非常感興趣的問題。

近年來有研究很好地回答了這一問題，很多存在炎性腰背痛的患者，雖然關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)未受破壞，但他們的生活往往同樣受到影響，急性炎癥往往給患者帶來疼痛與功能障礙，以及由此引發(fā)的睡眠障礙、焦慮等問題，使他們無法正常的工作、學習和生活。這些患者往往有很強的求治心理，但常由于無法確診，一直無法得到正規(guī)的系統(tǒng)治療。一項來自多倫多西部脊柱炎長期數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果顯示，雖然nr-axSpA患者與AS患者之間有著不同的臨床特點，但他們的治療需求類似[9]。而一項來自德國的研究更加細致地比較了nr-axSpA患者與AS患者的疾病負荷、疾病活動度、功能評分、整體疼痛、夜間痛、晨僵、疾病的整體評分以及生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在這些方面并沒有明顯差異[10]。因此，nr-axSpA患者雖未出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，但他們的癥狀表現(xiàn)、疾病負荷與AS類似，有相同的治療訴求，同樣需要積極治療。

3 TNF抑制劑對nr-axSpA的治療反應(yīng)

TNF抑制劑的問世在治療AS方面添了一把“利器”。在過去的10年中，TNF抑制劑已被證實可以有效治療AS。該藥物可以明顯改善AS患者的疼痛與功能，是目前治療AS療效好、起效迅速的藥物，可以在治療后2 ～ 4周明顯改善骶髂關(guān)節(jié)或脊柱MRI上可見的病變，有可能減少疾病的致殘率。但在過去很長一段時間內(nèi)，TNF抑制劑對axSpA治療的研究僅局限于確診AS的患者，TNF抑制劑能否用來治療nr-axSpA仍未可知。2009年ASAS新標準出臺，越來越多的研究者將目光投向這一領(lǐng)域，旨在探究TNF抑制劑對axSpA患者的癥狀改善、疾病進展以及預(yù)后等方面的作用。3.1 TNFα抑制劑可以有效改善nr-axSpA的臨床癥狀目前已有研究證實，在同等CRP水平或MRI所證實的炎癥水平下，存在放射學可見的結(jié)構(gòu)改變的axSpA患者和nraxSpA患者對于TNF抑制劑治療反應(yīng)與AS患者相似，甚至優(yōu)于AS；病程越短、年齡越小、CRP水平越高的患者對于TNF抑制劑的藥物反應(yīng)越好，臨床緩解率越高[10-11]。同樣，有實驗評估了TNFα抑制劑依那西普治療病程＜5年的AS與nr-axSpA之間的異同。強直性脊柱炎病情活動指標(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)是評價AS病情活動度的有效指標之一[12]。結(jié)果顯示：治療1年后，nr-axSpA組和AS組間BASDAI、AS疾病活動度評分的下降程度沒有顯著差異。由于SpA患者關(guān)節(jié)及全身的炎癥程度往往和患者疼痛癥狀關(guān)系密切，而與骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞程度不完全相關(guān)nr-axSpA雖然處于疾病早期，但已經(jīng)存在MRI所見的骨髓炎性水腫，TNF抑制劑同樣可以快速有效地抑制nr-axSpA患者的炎癥水平，改善病情活動，而不僅僅對存在結(jié)構(gòu)破壞的AS確診患者有效[13]。因此，ASAS指南制定小組全體一致同意所有AS的治療推薦同樣適用于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎(包括nr-axSpA)，并在2010年進一步推薦：對具有高度活動性炎癥的axSpA患者，如對傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥反應(yīng)欠佳，不管是否存在結(jié)構(gòu)性的骶髂關(guān)節(jié)病變，均應(yīng)考慮TNF抑制劑治療[12]。

為了探究TNFα抑制劑對患者癥狀改善方面的療效，Callhoff等[14]針對近年來發(fā)表的TNFα抑制劑治療AS和nraxSpA的療效的雙盲隨機對照試驗進行了薈萃分析，研究對比了TNFα抑制劑和安慰劑(非甾體抗炎藥)治療AS和nr-axSpA后，患者BASDAI、強直性脊柱炎功能指數(shù)(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)等臨床指標的改善情況； 結(jié)果顯示，同安慰劑相比，TNFα抑制劑的治療反應(yīng)更好；并且TNFα抑制劑治療后，AS和nr-axSpA的BASDAI、BASFI等的改善情況沒有顯著差異。因此用TNFα抑制劑治療nr-axSpA同樣有重要的臨床意義。

3.2 TNF抑制劑能夠抑制MRI上所見骨髓水腫 TNF抑制劑作為降低炎癥因子，不僅可以緩解患者臨床癥狀，改善生存質(zhì)量，還可以抑制MRI上所見骨髓炎性改變[15-16]。Song等[17]納入了MRI上存在活動性骶髂關(guān)節(jié)炎和(或)脊柱關(guān)節(jié)炎的早期axSpA患者進行依那西普的治療試驗。試驗的第1年為依那西普和安慰劑的雙盲對照試驗，第2年所有患者均接受依那西普治療。作者評價了患者在基線、48周和108周的MRI活動性炎癥的變化情況。研究發(fā)現(xiàn)，使用依那西普治療的患者，椎體和骶髂關(guān)節(jié)炎緩解率均超過70%，并且在治療的2年期間，椎體和骶髂關(guān)節(jié)新發(fā)炎癥不足3%。該試驗說明，依那西普可以抑制MRI上骶髂關(guān)節(jié)及椎體的炎癥，并抑制新的炎癥產(chǎn)生。

3.3 TNF抑制劑可能延緩nr-axSpA的放射學進展 隨著研究的不斷深入，我們對用TNF抑制劑治療nr-axSpA的療效研究不僅僅局限于其對急性炎癥的控制情況，而是越來越多的將目光投向患者的長期預(yù)后。AS脊柱病理改變往往包括以下幾個過程：活動性炎癥導致的侵蝕性結(jié)構(gòu)破壞，脂肪化生，以及炎癥消退后韌帶骨贅形成[18]。有研究證實，基線期存在MRI上所示的活動性炎癥的患者，比沒有炎癥出現(xiàn)的患者在2年之后出現(xiàn)了更多的韌帶骨贅，提示炎癥與新骨形成密切相關(guān)[19-20]。那么TNF抑制劑對于患者炎癥的控制是否能夠減少韌帶骨贅形成，減緩疾病的影像學進展呢？我們知道，軟骨下骨的脂肪化生和韌帶骨贅形成密切相關(guān)，新骨形成往往從椎體角脂肪浸潤的部位開始[21]?，F(xiàn)在已有研究證實，對早期axSpA患者應(yīng)用依那西普控制炎癥，可以有效控制脂肪浸潤的出現(xiàn)。同應(yīng)用非甾體抗炎藥的對照組相比，48周后依那西普組脂肪浸潤分數(shù)明顯改善。無炎癥的骶髂關(guān)節(jié)不發(fā)生脂肪浸潤，而無炎癥存在的椎體，發(fā)生脂肪浸潤的概率也只有0.6%[22]。

雖然將TNF抑制劑應(yīng)用于nr-axSpA患者的時間還比較短，尚未無研究明確證實TNF抑制劑對這類患者的長期預(yù)后及影像學進展的影響。但Haroon等[23]證實，早期并且持續(xù)的TNF抑制劑治療可以顯著降低AS放射學進展風險。Haroon觀察了接受TNF抑制劑治療和未接受TNF抑制劑的AS患者在脊柱放射影像學進展上的差異，結(jié)果顯示，TNF抑制劑可以將AS放射學進展的可能性降低約50%，開始抗TNF治療的延遲時間＞10年的患者比更早開始治療的患者更容易出現(xiàn)疾病進展，抗TNF治療的總持續(xù)時間與進展呈負相關(guān)，并且對于接受抗TNF抑制劑的患者，mSASSS進展率隨著治療開始時間的延遲而增加。如果將nr-axSpA和AS看做同一疾病的不同發(fā)展階段的觀點，TNF抑制劑同樣可以減緩nr-axSpA的放射學進展。但nr-axSpA和AS的疾病特點確有很多不同之處，TNF抑制劑對于nr-axSpA這一亞群放射學進展的影響仍需要進一步隨訪研究來證實。

4 應(yīng)用TNF抑制劑治療nr-axSpA需嚴格篩查

并非所有的nr-axSpA都將發(fā)展為AS，而TNF抑制劑價格昂貴，長期使用TNF抑制劑給多數(shù)患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔。那nr-axSpA患者是否都需要進行TNF抑制劑治療？怎樣治療才能使患者最大程度獲益？對于這些問題，需要更細致的分類將最容易進展為AS的nr-axSpA的患者篩選出來，有針對性地進行治療，并探討短期使用TNF抑制劑的療效，以更好地平衡患者收益和負擔。同時也需要注意，TNF抑制劑是一把“雙刃劍”，在“快刀斬亂麻”的同時，也必須注意其可能帶來的風險。需要嚴格把控nr-axSpA的診斷，防止過度診斷帶來的過度治療風險[24]。在使用前期嚴格篩查相關(guān)適應(yīng)證，在使用期間密切監(jiān)測可能發(fā)生的不良反應(yīng)，謹慎衡量TNF抑制劑的療效和安全性。有禁忌時不用，有風險時慎用，將TNF抑制劑的治療風險降至最低。

5 結(jié)語

早診斷早治療對于控制中軸型SpA患者的臨床癥狀，減緩影像學進展，改善預(yù)后有著十分重要的意義。這可能是因為晚期的axSpA患者已經(jīng)形成韌帶骨贅，脊柱發(fā)生強直性改變，炎癥以及炎癥所伴隨的疼痛往往并不明顯，此時再使用炎癥因子的抑制劑也難以逆轉(zhuǎn)病情，恢復(fù)功能。因此，在疾病早期進行TNF抑制劑治療往往更容易使患者獲益，將疾病進展遏制在萌芽階段。

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Advances in TNF inhibitors therapy in patients with radiographic negative axial spondyloarthritis

JI Xiaojian, ZHU Jian, ZHANG Jianglin
Department of Rheumatism, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

ZHANG Jianglin. Email: zhjl1966@vip.sina.com

The tumor necrosis factor (TNF) inhibitors are very effective in treating ankylosing spondylitis (AS). For a better followup patients with a potential risk of AS, some scholars have proposed the concept of axial nonradiographic spondyloarthritis (nraxSpA). In recent years, more trials are focusing on early treatment of TNF inhibitors in patients with nr-axSpA. Researches show that compared with AS, TNF inhibitors are as effective in patients with nr-axSpA at least and maybe even more effective when patients with nr-axSpA are treated earlier. The focus of this review is to discuss the advances in TNF inhibitors therapy in patients with nr-axSpA.

ankylosing spondylitis; axial nonradiographic spondyloarthritis; tumor necrosis factor inhibitor

R 593.23

A

2095-5227(2015)02-0181-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.024

時間：2014-09-16 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140916.1029.002.html

2014-07-28

國家科技支撐計劃項目(2014BAI07B00)

Supported by the National Key Technology R&D Program (2014BAI07B00)

冀肖健，女，在讀碩士。研究方向：強直性脊柱炎。Email: jixiaojian1990@163.com

張江林，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師，主任。Email: zhjl1966@vip.sina.com