腫瘤血瘀證和活血化瘀藥對血管生成的作用

繆黎瑋，葉麗紅*

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210029)

摘要：目的探討腫瘤血瘀證和活血化瘀藥對血管生成的作用，探索活血化瘀藥對血管生成的抑制、促進(jìn)和血管生成正?；饔?，為活血化瘀藥在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用提供了指導(dǎo)。方法檢索相關(guān)的臨床應(yīng)用及藥理研究方面的大量文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、歸納、整理。結(jié)果中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于機(jī)體的正氣不足，氣血陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，氣滯、痰凝、血瘀、毒邪等凝聚而成。在治療上，臨床應(yīng)注意不同活血化瘀藥的選擇應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)狀況及不同的病期等情況靈活應(yīng)用，以及與扶正培土、清熱解毒、軟堅散結(jié)、祛濕化痰等方法的配合應(yīng)用。結(jié)論血瘀是常見病因病機(jī)，貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展各個階段，而活血化瘀法是中醫(yī)治療腫瘤的重要方法之一。

關(guān)鍵詞：血瘀證；活血化瘀；血管生成；腫瘤

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.027

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)05-0521-03

基金項目:國家科技支撐計劃“中醫(yī)藥診療技術(shù)及特色產(chǎn)品應(yīng)用研究”重點(diǎn)項目(2006BAI11B08)。

作者簡介:繆黎瑋(1988-),女,碩士研究生，主要從事中醫(yī)內(nèi)科研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-10-20)

*通信作者:葉麗紅，電話-13805151622，電子信箱-cocolihongye@126.com

Blood stasis syndrome of malignant tumor and activating blood circulation

and eliminating stasis medicine on angiogenesis

MIAO Liwei,YE Lihong*

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of tumor blood stasis and promoting blood circulation to remove blood stasis drugs on angiogenesis,explore promoting blood circulation to remove blood stasis drugs to the inhibition of angiogenesis,promote and normalization of angiogenesis effect,for it in the treatment of tumor clinical application provides guidance.MethodsRetrieve the relevant clinical application and pharmacological research of a large number of literature and reading,induction,finishing the literature.ResultsTCM holds that the occurrence of tumor is caused by lack of the body’s qi,disharmony of qi and blood,yin and yang,viscera function disorder,and qi stagnation,phlegm stasis,blood stasis and toxin factor condensation.In the treatment,the choice of different promoting blood circulation to remove blood stasis drugs should be paid attention to in clinical application,according to patient’s physical condition and different period of disease flexible application,as well as the method with the application such as reinforcing the essence to solidify the root,clearing heat and removing toxin,resolving hard lump,reducing phlegm and removing dampness.ConclusionBlood stasis is a common etiology and pathogenesis,throughout the development stages of tumor,promoting blood circulation to remove blood stasis method is one of the important methods of TCM therapy for tumor.

Keywords:blood stasis syndrome;invigorating blood circulation and eliminating stasis;angiogenesis;tumor

血瘀證在腫瘤患者中普遍存在，伴隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整個病理過程?；钛龇ㄊ侵嗅t(yī)治療腫瘤的重要方法之一。腫瘤血瘀證的證候?qū)W意義和活血化瘀藥對腫瘤血管生成的作用目前存在爭議?，F(xiàn)有的研究為腫瘤血瘀證和活血化瘀藥的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)和方向。

1腫瘤和血瘀證的關(guān)系

1.1腫瘤和血瘀證的歷史認(rèn)識中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于機(jī)體的正氣不足，氣血陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，氣滯、痰凝、血瘀、毒邪等凝聚而成。在中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中，常把腫瘤歸屬于中醫(yī)的“積”“虛勞”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》提出腫瘍的起因是由于“營衛(wèi)不通”，《中藏經(jīng)》認(rèn)為癰疽瘍腫是由“臟腑蓄毒不流”所生，《靈樞》指出積證是因為“汁沫與血相搏，則并合凝聚不得散”而成，《圣濟(jì)總錄》說到“瘤之為義，留滯而不去也，氣血流行不失其常，則形體和平，無或余贅及郁結(jié)雍塞，則乘虛投隙，瘤所以生”，說明積證的病機(jī)關(guān)鍵是瘀(滯)?！堆C論》中指出：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為瘤癮，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形”“瘤者常聚不散……概之為病，總是氣與血膠結(jié)而成”，《醫(yī)林改錯》說到“肚腹結(jié)塊，必有形之血”，《醫(yī)學(xué)十二種》指出“噎膈之證，必有瘀血”，更為明確地指出血瘀是腫瘤形成的重要因素。

1.2腫瘤血瘀證的現(xiàn)代認(rèn)識近年來對腫瘤的血瘀證研究主要集中在微循環(huán)障礙、血液流變學(xué)的改變和凝血異常等方面。有研究[1]結(jié)果顯示,腫瘤患者甲襞管襻清晰度下降，輪廓變得模糊，排列不規(guī)整，甲襞管襻出現(xiàn)交叉、畸形的幾率增多，腫瘤患者甲襞袢頂出現(xiàn)瘀血，局部動靜脈比例失調(diào)，血流速度減慢，紅細(xì)胞出現(xiàn)異常聚集等，提示微循環(huán)障礙與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有著相應(yīng)的聯(lián)系。張傳芳[2]檢測的186例惡性腫瘤患者與153例健康對照的血液黏度治標(biāo)，除外血球壓積外均有明顯差異，血瘀型和氣血虛型比較血液黏度治標(biāo)亦均有顯著差異。富琦等[3]回顧調(diào)查了351例惡性腫瘤患者，67.5%存在血瘀證，凝血功能異常中血瘀證占65.2%，血瘀證患者中凝血異常占98.7%，表明了惡性腫瘤中普遍存在凝血異常。

血瘀是腫瘤過程中的重要病理因素，有人在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出血瘀證是腫瘤微環(huán)境的本質(zhì)，認(rèn)為“血瘀”的病理本質(zhì)是氧供障礙。而腫瘤組織微環(huán)境氧供障礙可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的表達(dá),HIF-1α介導(dǎo)了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的上調(diào)，使VEGF基因轉(zhuǎn)錄激活,增強(qiáng)VEGF mRNA穩(wěn)定性，促進(jìn)腫瘤血管生成。LIANG Y等[4]研究也指出，索拉非尼治療肝癌皮下移植瘤小鼠模型，瘤內(nèi)缺氧較給藥前明顯加重，其可能通過HIF-1α及核因子-κB(NF-κB)等通路激活介導(dǎo)索拉非尼耐藥，而聯(lián)合應(yīng)用EF24(姜黃素類似物)使HIF-1α降解或失活，可顯著改善索拉非尼耐藥，間接支持了血瘀和乏氧之間的關(guān)系。血瘀證不只是腫瘤存在過程中的某一階段，伴隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展的的整個過程都有“微觀血瘀證”的存在。隨著對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識逐漸加深，探討用證的概念去解讀和概括腫瘤微環(huán)境的本質(zhì)，也為活血化瘀藥在腫瘤治療中的應(yīng)用提供了理論和研究方向上的參考。

2活血化瘀藥對腫瘤血管生成的影響

2.1活血化瘀藥抑制腫瘤血管生成徐曉玉等[8]發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯Ⅱ號具有抑制CAM血管生成和血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304增殖,抑制小鼠黑色素瘤生長和降低腫瘤微血管密度的作用，其抗腫瘤作用機(jī)制可能與抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體KDR的表達(dá)有關(guān)。唐春蘭等[9]研究表明，姜黃素Ⅲ具有抗人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549裸鼠移植瘤中的血管生成作用，這可能與其抑制移植瘤中腫瘤細(xì)胞和/或內(nèi)皮細(xì)胞及其受體1、2的表達(dá)有關(guān)。姜黃素可直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，下調(diào)VEGF表達(dá)，減少細(xì)胞VEGF水平,抑制MMP活性，從而抑制腫瘤的病理性血管生成。近年來越多的研究集中在活血化瘀藥單體成分的抗腫瘤血管生成作用上，但暫未見到具有可復(fù)制性的研究，而很多研究結(jié)果也得到了相反的結(jié)論。

2.2活血化瘀藥促進(jìn)腫瘤血管生成黃兆明等[10]研究表明活血化瘀藥丹參、莪術(shù)及高劑量赤芍能提高小鼠Lewis肺癌組織微血管密度及VEGF蛋白表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管生成。有研究表明丹參粗提物以及丹酚酸B均可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖,可以上調(diào)MMP2、VEGF、VEGFR2的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤血管生成。閔亮等[11]觀察不同活血方劑對高轉(zhuǎn)移人肝癌裸鼠原位移植瘤血管生成的影響發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸組裸鼠血清VEGF表達(dá)明顯增高，說明大黃蟲丸可能對VEGF的表達(dá)有一定的促進(jìn)作用?；钛鏊幬锬軌虼龠M(jìn)腫瘤新生血管的生成，從這個意義上看是應(yīng)慎用的。

2.3活血化瘀藥和血管正?；芯棵绹鴮W(xué)者JAIN R K[12]發(fā)現(xiàn)適量藥物抗血管生成治療后能產(chǎn)生一個特定的血管正常化時間窗，他認(rèn)為腫瘤組織新生的血管許多是不成熟的、基底膜不完整、有漏洞的無效血管，而適量的抗血管生成藥可以促進(jìn)腫瘤組織正常血管的生成。MA J等[13]的研究也證明了這一觀點(diǎn)。有研究者[14]利用氧測定儀將腫瘤內(nèi)部的氧壓作為血管正?；翱跇?biāo)志在神經(jīng)膠質(zhì)瘤裸小鼠模型中取得了進(jìn)展。郭琳等[15]受這些研究啟發(fā)提出活血化瘀中藥也可以通過促進(jìn)良性血管生成有助于腫瘤治療。而哪些活血化瘀藥有助于促進(jìn)良性血管生成，怎么去捕捉不同活血化瘀藥的血管正常化窗口，怎樣獲得持久的腫瘤血管正常化窗口將是未來抗血管生成治療腫瘤發(fā)展的方向[16]。

3活血化瘀藥在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1辨病和辨證應(yīng)用活血化瘀藥臨床上應(yīng)用活血化瘀藥時，要注意辨病和辨證的結(jié)合，具體包括以下幾個方面。1)根據(jù)腫瘤的部位和性質(zhì)慎用活血化瘀藥。具有出血傾向的腫瘤，如潰瘍基礎(chǔ)上的胃腸道腫瘤，肝癌，有出血風(fēng)險的腫瘤患者，應(yīng)慎重使用活血化瘀藥以防出血。2)根據(jù)活血化瘀藥對不同類型腫瘤的敏感性和有效性選用。有研究[17]表明，丹參能明顯促進(jìn)小鼠肝癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移，但也能誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡,可見同一活血化瘀藥對不同來源類型腫瘤的敏感性和有效性也存在不同。不同組織來源的腫瘤細(xì)胞其生物學(xué)特性有所不同，對同一活血化瘀藥的藥理效應(yīng)可能存在差異。3)根據(jù)病程的不同階段和患者的體質(zhì)情況選用活血化瘀藥。郭勇[18]提出4階段治療，圍手術(shù)期由于麻醉、手術(shù)及創(chuàng)傷等因素極易造成患者的氣滯氣虛，可配伍使用活血化瘀藥；輔助治療期由于放化療等治療手段對患者整體狀態(tài)的削弱，不宜使用強(qiáng)峻劑，以免攻伐傷正；隨訪期患者由于放化療的不良反應(yīng)常見氣虛痰阻和陰虛內(nèi)熱證，用藥以健脾益氣、化痰利濕為主，輔以活血化瘀藥；姑息治療期患者常用扶正固本類藥物治療，也可輔以活血化瘀藥。

另外，術(shù)后的患者慎用或禁用活血化瘀藥，放化療的患者為增加治療的敏感性提高療效可選用活血化瘀類藥物，介入治療初期應(yīng)用益氣活血藥能提高機(jī)體免疫功能，提高遠(yuǎn)期生存率。

3.2分類應(yīng)用活血化瘀藥活血化瘀藥的分類應(yīng)用可考慮以下方面：1)根據(jù)活血化瘀作用的強(qiáng)弱分類應(yīng)用。破血攻瘀類如桃仁、三棱、皂角刺、土鱉蟲、水蛭、穿山甲等耗氣破血，可能使瘀毒在脈絡(luò)中擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良,不宜長期使用,使用時也應(yīng)注意配伍補(bǔ)益藥。有些藥可以階段使用如紅藤、參三七、莪術(shù)、紅花、當(dāng)歸、川芎等。2)根據(jù)活血化瘀作用和劑量之間的關(guān)系分類應(yīng)用。陳堅等[19]以1、5、10 mg/(kg·d)3種劑量的丹參酮ⅡA磺酸鈉給荷胃癌裸鼠腹腔注射,連續(xù)2周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量組瘤重低于對照組，中高劑量組瘤重反而明顯增加，3個干預(yù)組微血管密度(MVD)、VEGF表達(dá)上調(diào)。越多的研究開始關(guān)注藥物的劑量和作用之間的雙向關(guān)系,但仍止于實驗階段,臨床應(yīng)用時可以參考一些相關(guān)的研究。3)根據(jù)藥物的其它作用分類應(yīng)用，主要分為：活血化瘀藥(桃仁、紅花、蘇木等)、養(yǎng)血活血藥(當(dāng)歸、赤芍等)、行氣活血藥(川芎、延胡索、郁金等)、破瘀散結(jié)藥(三棱、莪術(shù)、水蛭、穿山甲等)、清熱化瘀藥(大黃、虎杖等)、祛瘀止痛藥(乳香、沒藥、血竭等)。

3.3配伍應(yīng)用活血化瘀藥臨床上應(yīng)用活血化瘀藥時一般都要配伍其它類型的中藥。有研究[20]表明，三棱、莪術(shù)兩藥合用能促進(jìn)肝癌大鼠血清VEGF的表達(dá)，但三棱、莪術(shù)、白芍、黃芪合用又能降低肝癌大鼠血清VEGF的表達(dá)，而黃芪和莪術(shù)配伍也可能通過對COX2和NF-κB的調(diào)控影響MMP2，VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移,可見配伍的不同可能產(chǎn)生不同的作用。補(bǔ)氣藥與活血藥配伍使用治療惡性腫瘤能升高患者白細(xì)胞、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，保護(hù)和提高患者的免疫功能，并對化療藥物有減毒增效的作用[21]；在使用活血化瘀藥時，配伍具有攻伐能力的解毒藥物，如白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇等，可起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用[22]。臨床上活血化瘀中藥治療腫瘤常與扶正固本藥、化痰軟堅藥、清熱解毒藥等配伍[23]。

4小結(jié)

血瘀證是腫瘤辨證中的重要部分，但活血化瘀藥在腫瘤治療中的應(yīng)用卻存在很多爭議。活血化瘀藥是促進(jìn)還是抑制血管生成，是促進(jìn)良性還是惡性血管生成，對腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是否有促進(jìn)作用等問題，在中西醫(yī)回答中暫時找到了共通點(diǎn)，但在實驗研究和臨床應(yīng)用上仍面臨很多切實的問題需要去解答。

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