劉家美，唐江偉，姬春玲 (天津市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300140)

腦卒中是以突然起病并主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的一組急性腦血管疾病。腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、心臟病、血脂異常、吸煙、飲酒、年齡老化因素等。近年許多研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，且導(dǎo)致腦梗死患者預(yù)后不良，然而也有研究認(rèn)為，尿酸對(duì)缺血的腦組織具有保護(hù)作用，現(xiàn)就目前兩者的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 HUA

尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物，由次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成。體內(nèi)血尿酸的平衡取決于嘌呤的吸收生成分解和排泄保持動(dòng)態(tài)平衡。在某些疾病狀態(tài)下，這種平衡會(huì)被打破。通常情況下，尿酸排泄減少是血尿酸濃度升高的絕對(duì)因素，約有90%的高尿酸血癥伴有尿酸排泄過(guò)少。

2 HUA與腦卒中的流行病學(xué)研究

1988年制造大鼠腦缺血模型發(fā)現(xiàn)腦缺血后嘌呤代謝過(guò)程中伴隨自由基的產(chǎn)生，可能加重腦細(xì)胞損傷。許多大樣本流行病學(xué)研究報(bào)道，HUA與病死率及長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，對(duì)腦卒中發(fā)病有預(yù)測(cè)價(jià)值［1］。為評(píng)估尿酸與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，研究人員Kim等對(duì)238 449例病例進(jìn)行系統(tǒng)Meta分析［2］，結(jié)果顯示高尿酸血癥組發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度和死亡率均明顯增加。Erwin用神經(jīng)功能缺損來(lái)評(píng)估中風(fēng)嚴(yán)重程度與血尿酸水平之間的關(guān)系，SUA≤4.5mg/dl (268 mmol/L)的患者腦中風(fēng)后神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度均顯著降低［3］。Savarese G等研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與缺血性腦卒中的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)［4］，且腦梗死患者的血尿酸水平較正常人明顯偏高。此外，Khosla等研究發(fā)現(xiàn)腦缺血發(fā)生時(shí)［5］，血尿酸水平升高可抑制一氧化氮的生成，使腦血管的舒張功能受損，并且這種關(guān)系呈劑量依賴(lài)性。

3 HUA與腦卒中發(fā)生機(jī)制

HUA增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制主要有直接作用與間接作用。HUA還可與高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、高血糖等代謝綜合征相伴存在。

HUA與高血壓:有研究表明尿酸升高可導(dǎo)致相應(yīng)血壓升高［6］。血尿酸導(dǎo)致高血壓的發(fā)生可能存在兩種病理學(xué)機(jī)制［7］:即尿酸首先激活RAS系統(tǒng)并抑制NO，從而導(dǎo)致系統(tǒng)血管阻力增加，繼之尿酸介導(dǎo)腎臟入球小動(dòng)脈血管病變而后引起鈉敏感性高血壓。Meta分析提示高尿酸血癥可使未來(lái)發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)增加41%，在青年人和女性群體中更為明顯［8］，也表明尿酸對(duì)血壓有一定影響。另外高尿酸水平與高血壓亦可相互影響。HUA與動(dòng)脈粥樣硬化:眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。研究認(rèn)為HUA和動(dòng)脈粥樣硬化多個(gè)危險(xiǎn)因素相關(guān)［9］。引起動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素是多方面的，其中脂代謝紊亂對(duì)血管病變的影響起決定作用。另外，高尿酸水平可進(jìn)一步促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，隨著脂質(zhì)過(guò)氧化，氧自由基生成增多且參與炎性反應(yīng)，從而影響血管內(nèi)膜平滑肌功能，促使其增生［10］，隨之出現(xiàn)纖維化和動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，進(jìn)而促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成并加速其發(fā)展。在腦卒中的炎性反應(yīng)期，HUA可通過(guò)促進(jìn)化學(xué)因子和多種細(xì)胞因子的表達(dá)，從而增加腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性，同時(shí)HUA還可通過(guò)增加血管壁C－反應(yīng)蛋白的表達(dá)等多種機(jī)制，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。尿酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響還表現(xiàn)在尿酸可抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，使血管內(nèi)皮的修復(fù)功能受損，以致加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。

HUA與胰島素抵抗及代謝綜合征:研究顯示血尿酸水平不僅與胰島素抵抗指數(shù)存在顯著相關(guān)，同時(shí)隨血尿酸水平升高，代謝綜合征發(fā)生率也明顯增加［11］。HUA使纖溶酶原激活物抑制因子增高等纖溶系統(tǒng)紊亂，使血液呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成。由于HUA常與一些代謝紊亂癥狀:如肥胖、高血糖、血脂異常、胰島素抵抗等并存，這些疾病或病理狀態(tài)可能互為因果或協(xié)同效應(yīng)，血清尿酸水平可能反映并整合了不同的危險(xiǎn)因子及其可能的相互作用，并可能通過(guò)這些因素的綜合作用而影響腦卒中的發(fā)生［12］。

4 HUA并非腦卒中的危險(xiǎn)因素

眾多研究支持高尿酸血癥與腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)，但也有許多研究提出相反意見(jiàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［13］，添加生理濃度的尿酸可以使下丘腦神經(jīng)元免于興奮性氨基酸毒性作用的損傷，尿酸可能通過(guò)清除自由基的方式干擾入侵的炎性細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。Chiquete等的研究結(jié)果顯示血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病及預(yù)后的關(guān)系應(yīng)動(dòng)態(tài)縱向觀(guān)察［14］。血尿酸水平增高與缺血性腦卒中發(fā)病的相關(guān)性可能更多見(jiàn)于老年人群，并且血尿酸對(duì)腦卒中的影響也與卒中發(fā)病時(shí)期有關(guān)。Miedema等人結(jié)合改良Rankin量表對(duì)226例急性腦梗死患者的血尿酸水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)［15］，血尿酸水平的高低與急性腦梗死的短期及長(zhǎng)期預(yù)后均無(wú)關(guān)。HUA可導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生，對(duì)腎臟有明確的危害作用。筆者旨在通過(guò)對(duì)HUA與腦卒中相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，促使醫(yī)學(xué)界及公眾更加重視生活方式的科學(xué)化，更多關(guān)注HUA與腦血管病的相關(guān)性，從而為公眾的健康做出努力［16］。

［1］ 那春燕.高尿酸血癥與腦卒中相關(guān)性分析［J］.北方藥學(xué)，2013，10(12):125.

［2］ Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and risk of stroke:a systematic review and meta－analysis［J］.Arthritis Rheum，2009，61(7):885.

［3］ Erwin Chiquete，Jos L，Ruiz－Sandova，lLuis M，Murillo－Bonilla.，et al.Serun Uric Acid and Outcome after Acute Ischemic Stroke:Premier Study.Cerebrovasc Dis，2013，35:168.

［4］ Savarese G，F(xiàn)erri C，Trimarco B，et al.Changes in serum uric acid levels and cardiovascular events:A meta－analysis.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(8):707.

［5］ Khosla UM，Zharikov S，F(xiàn)inch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction［J］.Kidney Int，2005，67:1739.

［6］ 馬 晨.高尿酸血癥與腦卒中相關(guān)因素研究進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2013，15(8):118.

［7］ Mazzali M，Kanbay M，Segal MS，et al.Uric acid and hypertension cause or effect?Curr Rheumatol Rep，2010，12:108.

［8］ Liu WC，Hung CC，Chen SC，et al.Association of hyperuricemia with renal outcomes，cardiovascular disease，and mortality［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2012，7(4):541.

［9］ Miedema I，Uyttenboogaart M，Koch M，et al.Lack of association between serum uricacid levels and outcome in acute is chemic stroke.Neurol Sci，2012，319:51.

［10］ Grayson PC，Kim SY，La Valley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension a systematic review and meta－analysis.Arthritis Care Res(Hoboken)，2011，63:102.

［11］ Gonalves JP，Oliveira A，Severo M.，et al.Cross－sectional and longitudinal associations between serum uric acid and metabolic syndrome［J］.Endocrine2012，41(3)450.

［12］ Zhang B，Gao C，Yang N，et al.Is elevated SUA associated with a worse outcome in young Chinese patients with acute cerebral ischemic stroke.BMC Neurol，2010，10:82.

［13］ 秦紹森.高尿酸血癥與腦卒中［J］.中國(guó)心血管雜志，2010，15(6):432.

［14］ Chiquete E，Ruiz－Sandoval JL，Murillo－Bonilla LM，et al.Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke PREMIER study［J］.Cerebrovasc Dis 2013 35 2 168.

［15］ Miedema I，Uyttenhoogaart M，Koch M.Lack of association between serum uric acid levels and outcome in acute ischemic stroke.［J］.J Neurol Sci，2012，39(1/2):51

［16］ 馬 晨.高尿酸血癥與腦卒中相關(guān)因素研究進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2013，15(8):118.