劉哲峰，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內科，北京 100853

非小細胞肺癌術后表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑輔助治療研究進展

劉哲峰，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內科，北京 100853

非小細胞肺癌約占全部肺癌總數的85%。早期非小細胞肺癌主要治療手段是外科手術，術后進行輔助化療有助于提高生存期，但Ⅱ期和ⅢA期患者的總生存僅有4% ～ 15%的臨床獲益，而其帶來的不良反應嚴重影響患者生活質量，并增加非腫瘤相關性病死率。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）是EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌的重要治療手段，但能否應用于早、中期肺癌輔助治療仍有待進一步證實，本文將對EGFR-TKIs應用于非小細胞肺癌術后輔助治療的相關熱點問題進行闡述。

非小細胞肺癌；表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑；腫瘤治療

網絡出版時間：2015-04-22 09:46 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150422.0946.002.html

世界衛(wèi)生組織于2014年2月3日發(fā)布的《2014年世界癌癥報告》顯示，肺癌仍是最普遍和最致命的癌癥。2012年全球約新增180萬肺癌患者，并導致159萬人死亡，其中中國占1/3以上，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌總數的85%。早期非小細胞肺癌主要治療手段是外科手術，術后進行輔助化療有助于提高生存期、改善預后。盡管國際肺癌輔助化療研究（IALT）確立了NSCLC術后輔助化療的地位［1-2］，但肺癌含鉑輔助化療評估（LACE）薈萃分析告訴我們，術后輔助化療僅對Ⅱ期和ⅢA期患者獲益明顯，且總生存僅有4% ～ 15%的臨床獲益［3］。而其帶來的嚴重不良反應可能會嚴重影響患者生活質量，并增加了非腫瘤相關性病死率。因此，探索高效低毒的術后輔助治療藥物勢在必行。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growthfactor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的問世，是晚期NSCLC治療中里程碑式的進展。在2009年IPASS研究公布之后［4］，EGFR-TKIs成為EGFR基因突變晚期NSCLC患者的重要治療手段，但能否從晚期一線治療進一步擴展到早、中期肺癌輔助治療是一個備受關注的研究方向。輔助治療的原理是通過清除極少量循環(huán)腫瘤細胞，從而提高部分患者治愈率。而對于殘留癌細胞較多、對治療相對不敏感的患者，希望能延長無疾病進展生存時間（disease-free survival，DFS）。目前，靶向藥物成熟應用于腫瘤輔助治療僅有兩種情況：伊馬替尼用于胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）［5-6］，曲妥珠單抗用于乳腺癌［7］。而小分子化合物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）應用于腫瘤輔助治療僅限于伊馬替尼治療GIST。但伊馬替尼輔助治療研究（ASCOG）Z9000和9001顯示，小分子TKI用于腫瘤輔助治療是完全可行的［5］。TKI臨床應用近10年，雖然目前歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南明確反對術后TKI輔助治療，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南提示其可作為研究的方向，但多達51%受訪醫(yī)師仍建議輔助靶向治療。直至今天對于TKI輔助治療時程、療效、獲益人群等規(guī)律仍然頗具爭議。因此，現將EGFR-TKIs應用于早期NSCLC術后輔助治療的相關熱點問題進行闡述。

1　EGFR基因狀態(tài)對EGFR-TKIs輔助治療的影響

加拿大渥太華醫(yī)院癌癥中心于2013年在《臨床腫瘤學雜志》上公布了NCIC CTG BR19Ⅲ期臨床研究的最終結果［8］。該研究針對完全切除的NSCLC患者，旨在考察吉非替尼輔助治療對患者總生存率的影響。患者接受為期2年的吉非替尼或安慰劑（250 mg/d）治療。在1 242例預定患者中，實際入組503例（不足預計的50%），其中吉非替尼組251例，安慰劑組252例。主要研究終點為6年OS，次要終點以3年DFS為主。在中位時間為4.7年的隨訪期間，未發(fā)現兩組間在OS或DFS方面存在差異。而吉非替尼組的生存曲線整個軌跡甚至都在安慰劑組的下方，故于2005年提前終止。該研究納入了接近50%在輔助化療中也無獲益的ⅠB期患者，TKI中位治療時間僅4.8個月，并且TKI的治療效果被大量野生型非選擇性人群承受的不良反應掩蓋。令人難以理解的是，15例EGFR突變患者的OS生存曲線中，吉非替尼組仍然在安慰劑組下方，吉非替尼增加了死亡風險。今天我們重新審視，不難分析出該項研究的許多不足：該研究于2002年啟動時，并未認識到EGFR-TKIs的療效與EGFR基因突變有關，因此未將EGFR基因突變列為預設分層因素。入組病例數僅15.11%為EGFR基因突變（吉非替尼組36例，安慰劑組40例）。吉非替尼組的中位輔助治療時間僅4.8個月，而安慰劑組進展后接受TKI治療時間更長，從而使安慰劑組從TKI獲益更多。上述各方面因素注定了這項研究的失敗。

2010年美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）一項回顧性研究分析了吉非替尼輔助治療167例完全切除的Ⅰ～Ⅲ期EGFR基因19或21外顯子突變的肺腺癌患者［9］。其中93例19外顯子突變，74例21外顯子突變。在多因素分析控制下，吉非替尼治療組（56例）的2年DFS（89% vs 72%，P=0.06）及OS（96% vs 90%，P=0.296）均優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。且OS數據尚不成熟，有待長期隨訪以進一步探索分析。這項回顧性研究第一次證明了根治術后EGFR基因突變的NSCLC患者予以EGFR-TKIs輔助治療有延長DFS和OS的趨勢，其優(yōu)勢在于將EGFR基因突變患者作為入組的先決條件。然而，回顧性研究結果并不能成為指導臨床實踐的可靠證據，仍需證據等級較高的前瞻性研究予以證實。

在2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，加州大學戴維斯綜合癌癥中心的Kelly等［10］介紹了TKI輔助治療隨機對照研究（RADIANT）試驗Ⅲ期研究結果，該研究旨在確定厄洛替尼150 mg/d輔助治療聯合化療，能否延長完全切除的ⅠB ～ⅢA期EGFR陽性（IHC/FISH陽性）NSCLC患者的DFS。納入的973例患者中，厄洛替尼組和安慰劑組的DFS無統(tǒng)計學差異，分別為50.5個月和48.2個月（危險比0.90，P=0.32）。厄洛替尼組的中位治療時間顯著短于安慰劑組（11.9個月 vs 21.9個月）。經過中位時間47個月的隨訪，尚未得出確切的OS數據。161例19外顯子缺失或L858R突變患者的亞組分析中，厄洛替尼顯示出更佳的中位DFS（46.4個月 vs 28.5個月，危險比0.61，P=0.039 1）。該研究樣本量巨大，結果陰性，只有在突變的患者看到DFS的獲益。但對于只有16%左右EGFR突變樣本量，研究的假說基礎（EGFR IHC/FISH陽性的患者更能從TKI治療獲益）存在缺陷，組間不平衡的亞組分析，在EGFR敏感突變患者中的療效有待進一步證實，TKI輔助治療對OS的效果也仍為懸案。

2014年ASCO年會上還報道了一項由MSKCC發(fā)起的EGFR突變NSCLC術后患者TKI輔助治療2年的單組前瞻性研究（SELECT試驗）［11］。100例患者入組，但厄洛替尼的毒性使部分患者治療期間減量和停藥，11%的患者在1個月內停藥，69%的患者完成超過22個月的輔助治療。中位2年DFS比例達89%。在沒有隨機對照研究長期隨訪結果之前，仍難以確定TKI術后治療能夠使患者獲益。

綜上研究結果，EGFR基因狀態(tài)是EGFR-TKIs治療獲益的必要前提，所以需要在EGFR基因突變狀態(tài)的基礎上設計臨床試驗，為其可行性、有效性和安全性提供更高級別的循證醫(yī)學證據。

2　術后分期對EGFR-TKIs輔助治療的影響

關于NSCLC術后輔助化療的LACE薈萃分析顯示，Ⅰa期不獲益，Ⅰb期獲益不明顯，Ⅱ期和Ⅲ期獲益明顯。美國癌癥聯合委員會（AJCC）第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)中T2bN0M0（腫瘤直徑＞5 cm，≤7 cm）患者分期由原來的Ⅰb期改為Ⅱa期。2014年第2版美國NCCN指南推薦對于有高危險因素的T2abN0患者可行術后輔助化療。高危因素包括分化差（包括分化好的神經內分泌癌）、脈管浸潤、鍥形切除、腫瘤直徑≥4 cm，臟層胸膜侵犯及淋巴結受累等。那么，EGFR-TKIs應用于術后輔助治療是否受到術后病理分期的影響？2010年MSKCC的回顧性研究中得到了吉非替尼治療組的2年DFS優(yōu)于對照組，但2年OS差異無統(tǒng)計學意義。進一步分析發(fā)現，該研究存在入組病例特征不平衡現象，Ⅰ、Ⅱ期患者比例為70%以上，這部分患者自然生存時間長，因此2年DFS不足以反映總體的結果。接受EGFR-TKIs治療的Ⅲ期病例顯著多于對照組，所以研究結果極可能出現偏倚。

2013年ASCO年會上匯報了一項Ⅱ/Ⅲ期隨機、開放性研究（TASTE試驗NCT00775385），其目的是評價與標準輔助治療進行對照的個體化輔助治療的可行性，研究對象是手術切除后Ⅱ期和ⅢA期非N2的非鱗癌NSCLC患者［12］。在手術切除后2個月內，對照組接受培美曲塞聯合順鉑標準輔助化療4周期，試驗組根據EGFR基因狀態(tài)和切除修復交叉互補1（excision repair cross complement-1，ERCC1）免疫組織化學檢測結果接受個體化輔助治療。具體方案：EGFR基因突變者接受厄洛替尼治療1年，而EGFR基因野生型者的治療選擇則取決于ERCC1狀態(tài)制訂方案，即ERCC1陰性者接受標準輔助化療，ERCC1陽性者不予治療而進行密切觀察隨訪。實際入組150例，試驗組76例，其中7例EGFR基因突變接受厄洛替尼靶向治療（治療中位時間為276 d），53例接受培美曲塞聯合順鉑輔助化療，16例進入隨訪觀察。兩組總計有82%的患者接受標準輔助化療，其耐受性較好，無顯著不良反應，成功率為80%。目前，該臨床研究Ⅱ期試驗階段尚未完成，但已停止招募入組病例，研究結果未完全公布。因免疫組織化學檢測ERCC1狀態(tài)的可靠性不如預期，故Ⅲ期試驗階段被迫取消。此研究設計特點在于以EGFR和ERCC1狀態(tài)作為分子標記物，從分子特征基礎上指導個體化選擇輔助治療方案，但是最后接受厄洛替尼治療的患者數量太少（7/76例），絕大部分患者接受標準化輔助化療，不能判斷EGFR-TKIs術后輔助治療的臨床價值。

2014年ASCO年會上報道的SELECT研究共入組100例患者，其中45%為Ⅰ期患者。研究結果顯示，Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%）。提示我們相對早期患者從EGFR-TKIs輔助治療中獲益不明顯，Ⅱ期患者在無隨機對照研究長期隨訪結果之前，仍難確定術后TKI治療可獲益。

目前EGFR-TKIs輔助治療的幾個主要研究（RADIANT、SELECT、MSKCC回顧性研究）均存在最早期患者納入比例過高的問題，Ⅰ期患者均占入組總數的50%以上，有的甚至達到了70%。這一部分患者即使進行輔助化療也很難獲益。因此，選擇高復發(fā)風險，如Ⅱ～ⅢA期患者，特別是有淋巴結轉移（N1、N2）的人群進行隨機、對照的前瞻性研究可以明確哪些術后早期患者更適合進行EGFR-TKIs輔助治療。

3　EGFR-TKIs合適的輔助治療時間及與術后輔助化療的對比

已完成的肺癌術后輔助化療的研究，除了日本的口服UFT之外，均為4個周期的術后輔助化療。對于術后的NSCLC患者，含鉑輔助化療僅用3 ～ 4個月就延長了中位OS，那么，EGFR-TKIs輔助治療的時間多長為宜呢？BR19、RADIANT、SELECT等研究的EGFR-TKIs給藥時間均設計為2年，少數小樣本研究將EGFR-TKIs給藥時間縮短至1年或6個月，S0023研究計劃最長給藥5年。迄今為止沒有一項臨床試驗探索更短時間TKI輔助治療的價值，預計未來的臨床研究可能要考慮在突變人群中設計較短的TKI輔助療程。

化療和EGFR-TKIs均屬于全身治療，部分研究在標準的輔助治療之上添加EGFR-TKI治療，究竟如何組合可以獲得更多的生存獲益？2013年ASCO年會上，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院王思愚教授報告了一項小樣本EGFR敏感突變的Ⅲa期伴N2淋巴結轉移患者的Ⅱ期探索性研究［13］。對照組為培美曲塞聯合卡鉑輔助化療，試驗組為培美曲塞聯合卡鉑化療后口服6個月吉非替尼，兩組患者的PFS及OS都有顯著差異，這給人們帶來了希望和信心。該研究是繼2010年美國MSKCC之后第一項由國內設計以EGFR基因狀態(tài)作為先決條件，開展應用化療序貫EGFR-TKIs輔助治療得出顯著改善DFS陽性結果的臨床研究，并獲得較好的安全性和耐受性。盡管OS絕對值延長，但是在統(tǒng)計學上無顯著獲益，且OS數據尚不成熟，有待長期的隨訪以進一步探索分析。

與此同時，廣東省人民醫(yī)院吳一龍［14］教授牽頭的中國多中心隨機開放Ⅲ期試驗（NCT01405079），以長春瑞濱聯合順鉑作為對照組，研究吉非替尼輔助治療Ⅱ～ⅢA（N1-N2）期NSCLC EGFR基因突變者。主要終點為DFS，次要終點為OS、3年及5年DFS率、5年OS率、不良反應、生活質量。預計納入220例EGFR基因19或21外顯子突變患者，并排除20外顯子T790M突變者。試驗組口服吉非替尼（250 mg，1次/d）2年，對照組為長春瑞濱+順鉑聯合化療4周期。預期初步完成時間2016年8月，預期研究結束時間2018年8月。該項研究是將EGFR基因突變狀態(tài)作為研究的先決條件，并以標準的輔助化療方案作為對照，設計相對嚴謹的大型前瞻性隨機臨床試驗。另一項由中山大學附屬腫瘤醫(yī)院王思愚教授［15］牽頭的試驗（NCT01996098），在EGFR突變的ⅡA ～ⅢA NSCLC手術切除后患者，比較輔助化療與輔助化療后序貫?？颂婺岬慕Y果。主要終點為DFS，次要終點為OS、不良反應、生活質量。預期納入477例，預期初步完成時間2016年1月，預期研究結束時間2021年1月。此外，貝達藥業(yè)股份有限公司發(fā)起的一項臨床試驗（NCT02125240）［16］，是在EGFR突變陽性的Ⅱ～ⅢA期肺腺癌術后患者中，對比?？颂婺岷桶参縿┲委?年的DFS。主要終點為DFS，次要終點為OS、肺癌癥狀和健康相關的生活質量差異、不良反應。預期納入300例，預期初步完成時間2016年12月，預期研究結束時間2020年12月。

上述3個正在進行的臨床研究包含了EGFR-TKIs對比安慰劑、EGFR-TKIs對比輔助化療、輔助化療序貫EGFRTKIs對比輔助化療3種不同模式，從不同角度來驗證EGFR-TKIs作為NSCLC術后輔助治療新手段的可行性。日后研究結束謎底揭曉之時，也許會告訴我們，對于EGFR突變陽性的NSCLC術后患者，單純EGFR-TKIs輔助治療是否優(yōu)于輔助化療，輔助化療序貫EGFR-TKIs是否為更優(yōu)選擇，讓我們拭目以待。

4　如何選擇TKI輔助治療的人群

綜上所述，目前得出EGFR-TKIs可作為NSCLC術后輔助治療手段的結論還為時尚早，很顯然它并不會使得全部NSCLC術后患者獲益。未來需要更多嚴謹的前瞻性、多中心、隨機、與標準化療方案頭對頭對照的臨床試驗，為其提供更高級別的循證醫(yī)學證據?？偨Y目前已知的各項研究結果，不難得出未來的臨床研究在入選人群上需要做出甄別，將更有可能從EGFR-TKIs中受益的患者和術后分期相對較晚的患者納入進來，首先是選擇TKI有效率高的EGFR突變陽性的人群，另外要選擇高復發(fā)風險（如Ⅱ～ⅢA期特別是有淋巴結轉移）的人群，這樣才更有助于提高研究的成功率。

5　展望

抗腫瘤治療已經進入靶向治療的新時代，EGFR-TKIs在EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線、二線、維持治療等領域中都不遜色于傳統(tǒng)化療，不僅有顯著改善患者PFS和提高生活質量的優(yōu)勢，而且藥物不良反應相對較少，服用簡便，更容易被患者接受。因此，有理由假設，手術后體內可能殘存微轉移的患者或許能獲益于EGFR-TKIs術后輔助治療。但目前，EGFR-TKIs輔助治療的臨床研究尚缺乏成熟的數據，且部分研究仍在進行中，早期NSCLC術后TKI輔助治療應僅限于臨床試驗，不建議作為臨床常規(guī)治療。我們期待后續(xù)研究的結果，為闡明EGFR-TKI在NSCLC術后輔助治療的地位提供高級別循證醫(yī)學證據。

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Advances in EGFR-TKIs as adjuvant therapy in post-surgery of non-small cell lung cancer

LIU Zhefeng， JIAO Shunchang
Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: JIAO Shunchang. Email: jiaosc@vip.sina.com

Lung cancer is the most common malignant disease with the highest mortality， among which non-small cell lung cancer（NSCLC） accounts for nearly 85% of all cases. The first-line treatment for NSCLC is surgery， followed by chemotherapy in order to improve overall survival. However， only 4% - 15% patients demonstrate improved treatment benefit， while chemotherapy-related side effects greatly worsen the quality of life and increase non-tumor-related mortality. EGFR-TKIs are important treatment options for late stage NSCLC with EGFR mutations. Whether or not EGFR-TKIs can be used in intermediate stage NSCLC needs further validation. In this article， we review and discuss the topics on EGFR-TKIs as adjuvant therapy in post-surgery of NSCLC.

non-small cell lung cancer； epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors； tumor therapy

R 734.2

A

2095-5227（2015）07-0751-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.029

2015-03-03

國家自然科學基金項目（81173178）

Supported by the National Natural Science Foundation of China（81173178）

劉哲峰，男，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：肺癌的基礎和臨床相關研究。Email: lzf1220@sina.com

焦順昌，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: jia osc@vip.sina.com