寇瑩瑩

腫瘤?？漆t(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系的構(gòu)建

寇瑩瑩①

總結(jié)大量臨床試驗的實踐經(jīng)驗，探討適合于腫瘤?？漆t(yī)院的藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系。

腫瘤 藥物臨床試驗 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

抗腫瘤新藥的開發(fā)是所有類別藥物研究中力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，而對這類藥物的臨床療效及安全性驗證，主要是基于高質(zhì)量、規(guī)范化的抗腫瘤藥物臨床試驗[1]。江蘇省腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)于2005年被批準為國家藥物臨床試驗機構(gòu)，2015年順利通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局的復(fù)核檢查。我院藥物臨床試驗機構(gòu)(以下簡稱“機構(gòu)”)通過資格認證以來，開展了大量的藥物臨床試驗。機構(gòu)辦公室從實踐中總結(jié)經(jīng)驗，不斷加強培訓和學習，逐漸形成了一套適合本院的質(zhì)量控制與保證體系。

1 專業(yè)組質(zhì)量控制與保證

1.1 加強研究者GCP培訓與考核 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)是新藥研究領(lǐng)域里最重要的規(guī)范，GCP的有力執(zhí)行是保障受試者權(quán)益和臨床試驗質(zhì)量的重要保證。研究者是臨床試驗的主要實施者，對試驗的質(zhì)量承擔重要責任。機構(gòu)辦公室通過各種途徑，有針對性地為各科室醫(yī)護人員創(chuàng)造條件接受GCP培訓，如參加相關(guān)單位舉辦的學習班、醫(yī)院開設(shè)GCP培訓班、邀請具有豐富臨床試驗經(jīng)驗的專家授課等方式，有效地提高了我院GCP人員藥物臨床試驗的水平。截至2015年7月，我院共有200余名醫(yī)護人員參加過GCP 院內(nèi)及院外培訓，并取得培訓合格證書。

1.2 配備臨床試驗研究協(xié)調(diào)員 研究者是臨床試驗項目的具體實施者，而其最重要的角色是作為臨床醫(yī)生，切實為患者解除病痛。臨床醫(yī)生臨床工作比較繁忙，同時還要承擔一些科研教學任務(wù)，以致作為臨床醫(yī)生的研究者投入到臨床試驗項目的精力和時間有限。而臨床研究是一項細致嚴謹?shù)墓ぷ?，對?shù)據(jù)的收集要求及時、準確，填寫要規(guī)范、可靠，所以需要設(shè)立臨床研究協(xié)調(diào)員(Clinical Research Coordinator，CRC)。CRC的工作范圍涉及臨床試驗的各個方面, 包括試驗前的準備，試驗的開展，試驗文檔的管理以及病例報告表的填寫等。在歐美CRC 作為臨床研究中的一員和一項專門的職業(yè)已有30 多年的歷史。而在我國，CRC角色近幾年才剛剛出現(xiàn)。我院目前CRC采取外聘制，共有21人，負責全院在研39項試驗項目。CRC服從機構(gòu)的統(tǒng)一管理，全程參與試驗，配合研究者高質(zhì)量地開展新藥臨床試驗。由于CRC 的參與，研究者、受試者的GCP及試驗方案依從性顯著提高，原始病歷資料更加完善，病例報告表的填寫更加及時、準確。

1.3 專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控 臨床試驗的實施由研究者與CRC共同完成。而專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控由CRC兼職完成。機構(gòu)辦公室每月組織CRC對臨床試驗項目進行交叉質(zhì)控，做查分開，邊做邊查。對發(fā)現(xiàn)的問題，以質(zhì)控報告形式反饋給機構(gòu)質(zhì)控人員，CRC協(xié)助研究者及時整改，機構(gòu)質(zhì)控人員監(jiān)督整改情況。

2 機構(gòu)辦公室質(zhì)量控制與保證

由機構(gòu)主任任命具有一定工作經(jīng)驗、經(jīng)過GCP培訓且不直接涉及該項目的專職質(zhì)控人員組成臨床試驗質(zhì)量控制小組，主要負責對試驗項目的質(zhì)量實行全程質(zhì)控，對各個臨床試驗項目的知情同意書簽署情況、原始資料收集情況、試驗數(shù)據(jù)溯源情況、試驗藥物的管理以及不良事件的上報處理情況等進行質(zhì)量檢查。

2.1 制定質(zhì)控計劃 質(zhì)量控制小組針對每項臨床試驗的不同特點、不同的試驗方案要求以及不同的隨訪時間，專門制定相應(yīng)的質(zhì)控計劃，做到對點對面的全面監(jiān)控。我院現(xiàn)機構(gòu)有專職質(zhì)控人員2名，項目啟動時，由質(zhì)控人員向參加研究人員介紹試驗的質(zhì)控計劃與質(zhì)控要求，確保整個質(zhì)量控制按照計劃安排有序地進行。

2.2 啟動會質(zhì)控 項目啟動前審核啟動會材料是否齊全，明確啟動會參加人員在藥物臨床試驗過程中的職責分工。參加試驗人員進行試驗方案、試驗流程、研究病歷及病例報告表填寫注意事項等內(nèi)容的學習與培訓，并進行GCP及相關(guān)法律法規(guī)的培訓。所有參加試驗人員均應(yīng)到場，培訓應(yīng)保證有足夠的時間，確保試驗過程中可能的問題或疑問得到解決。

2.3 首例質(zhì)控 質(zhì)控人員對項目首例成功入組病例進行入組階段的質(zhì)控核查。核查內(nèi)容主要包括知情同意書簽署、原始病歷記錄、篩選檢查依從性及入排標準?？鼓[瘤藥物臨床試驗方案中對于受試者入選和排除標準十分嚴格，對于入排標準的核查尤為重要。再者，首例受試者的方案依從性可反映研究者對于試驗方案的把握程度，便于及早發(fā)現(xiàn)問題并防止問題在后續(xù)入組受試者中再次發(fā)生。

2.4 中期質(zhì)控 在入組受試者例數(shù)達到試驗計劃的50%時，質(zhì)控人員對該項臨床試驗進行中期質(zhì)控。質(zhì)控內(nèi)容主要包括：知情同意書簽署、方案依從性、試驗藥物的管理記錄、嚴重不良事件的上報等，抽取30%病例報告表進行數(shù)據(jù)溯源性核查?？鼓[瘤藥物臨床試驗試驗周期長，方案較為復(fù)雜，應(yīng)特別注意方案的依從性、不良事件及合并用藥的收集與記錄。質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時反饋研究者及機構(gòu)辦公室主任，限期整改。若項目入組速度過快或入組病例數(shù)過多，質(zhì)控人員應(yīng)即時核查項目質(zhì)控的實施情況，并將已完成病例的質(zhì)量情況反饋給機構(gòu)辦公室主任，必要時可要求研究者控制入組速度及入組病例數(shù)。

2.5 終期質(zhì)控 項目資料提交歸檔時，質(zhì)控人員要對項目資料進行核查，確認資料完整、數(shù)據(jù)準確后方可結(jié)題。項目結(jié)題核查主要包括3方面的內(nèi)容，即試驗資料的完整性、病例報告表的一致性和試驗藥物的核查。

試驗資料完整性的核查主要依據(jù)GCP保存文件清單及機構(gòu)保存試驗資料標準操作規(guī)程(Standard Operation Procedure，SOP)。病例報告表一致性的核查主要是指與原始資料數(shù)據(jù)的一致性，原始資料主要包括住院或門診病歷、研究病歷、檢查報告單、知情同意書、篩選入選表、鑒認代碼表及發(fā)藥登記表等。病例報告表的修改要規(guī)范，修改要留痕跡，要有修改者的簽名和日期。試驗藥物的核查主要是試驗藥物數(shù)量的核對，藥物接收數(shù)量等于藥物返回數(shù)量與受試者服用數(shù)量之和，藥物發(fā)放數(shù)量等于受試者服用數(shù)量與回收數(shù)量之和，所有剩余的藥物需按SOP返還給申辦者。

2.6 舉辦CRC培訓并考核 目前，我院采取CRC外聘制度，共有專職CRC 21人。CRC服從機構(gòu)的統(tǒng)一管理，全程參與試驗，配合研究者高質(zhì)量地開展新藥臨床試驗。機構(gòu)對CRC進行GCP及SOP的培訓并進行考核，考核合格后才可參與試驗項目。

2.7 對監(jiān)查員監(jiān)查工作的監(jiān)管 目前，國內(nèi)企業(yè)委派的監(jiān)查員素質(zhì)良莠不齊[2,3]，大多未經(jīng)過嚴格的GCP培訓，未能理解、領(lǐng)會GCP的實質(zhì)內(nèi)涵，難以勝任所指派的工作。與此同時，很多國際多中心的監(jiān)查員雖然能夠按照一套完善的SOP進行操作，但是其往往頻繁更換工作崗位，缺乏工作的連續(xù)性，影響了臨床試驗的進度和質(zhì)量。這些因素都干擾了藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系的形成和完善。機構(gòu)辦公室對監(jiān)查員監(jiān)查工作進行監(jiān)管。每個月對監(jiān)查員通過電話訪問和現(xiàn)場監(jiān)督的形式，積極、實時地掌握試驗計劃進度，了解其來訪頻率是否足夠匹配試驗進度，同時，要求監(jiān)查員向機構(gòu)辦公室提交每次訪視監(jiān)查報告，以保證臨床試驗質(zhì)量。

保證藥物臨床試驗的質(zhì)量，首先是嚴格實施，其次靠有效監(jiān)督。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是藥物臨床試驗過程中的一個重要環(huán)節(jié)，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的執(zhí)行力度決定了藥物臨床試驗的質(zhì)量。對于藥物臨床機構(gòu)而言，建立完善的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系是保證藥物臨床試驗質(zhì)量的重要措施。機構(gòu)辦公室作為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的主要力量，應(yīng)不斷加強藥物臨床試驗質(zhì)量管理，完善質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系，保證藥物臨床試驗高質(zhì)量、高標準進行。

1 杜文力.抗腫瘤藥物臨床試驗的特點[J].臨床合理用藥，2011，4(9B)：114-115.

2 李見明，孫振球，高榮，等.我國藥物臨床試驗的現(xiàn)狀與發(fā)展方向[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29(6)：473-476.

3 張正付，沈玉紅，李正奇.我國藥物臨床試驗監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學與治療學，2011，16(9)：961-964.

·本文編校 朱 毅·

2015-07-16)

①江蘇省腫瘤醫(yī)院 南京市 210009